Der einstmals finstere Gru hat sich im zweiten Teil in Agentin Lucy Wilde verguckt und aus Liebe zu ihr und seinen drei Adoptivtöchter Margo, Edith und Agnes die Seiten gewechselt: Gemeinsam mit seiner Angetrauten bekämpft er nun Bösewichte. Zu diesen gehört auch Balthazar Bratt, ein Super-Bösewicht und 80er-Jahre-Fan mit Schulterpolstern und Vokuhila, der hinter einem riesigen rosa Diamanten her ist. Während Gru mit der Jagd auf Bratt beschäftigt ist, bekommt er Besuch von seinem Zwillingsbruder Dru. Dieser hat nicht nur volles Haar, sondern ist auch noch erfolgreicher und selbstbewusster als Gru, der nicht mal seine Minions unter Kontrolle hat - und das nervt diesen gewaltig! Doch dann holt Balthazar Bratt zu einem teuflischen Schlag aus und die ungleichen Brüder müssen sich zusammenraufen, um die Welt zu retten.

Steve (Owen Wilson) arbeitet als Nachtwächter im Süden der USA bei einer Firma, die Unternehmen gepanzerte Trucks für Transport-Dienste zur Verfügung stellt. Vor allem dienen die Wagen als Geldtransporter. David (Zach Galifianakis) ist einer der Männer, die für Banken Unsummen an Dollars von A nach B fahren. Diese Aufgabe ist allerdings weitaus weniger spannend, als sie sich anhört, und so ist Davids Tageshöhepunkt nicht das Verladen der Millionen, sondern der tägliche Flirt mit seiner Kollegin Kelly (Kristen Wiig). Das Abenteuer hält erst in Davids Leben Einzug, als Kelly ihn für einen kriminellen Plan gewinnen will: Steve und ein paar andere unerfahrene Kriminelle (inklusive Auftragskiller Jason Sudeikis) haben es sich in den Kopf gesetzt, beim größten je dagewesenen Bankraub der Vereinigten Staaten 17 Millionen Dollar zu entwenden. Auf einmal hat David lauter neue Freunde, aber auch jede Menge Ärger am Hals...