In einer Welt in der Puppen als 'Menschen' zweiter Klasse mit eben diesen koexistieren, ist der Privatdetektiv und Ex-Cop Phil Phillips auf der Jagd nach einem Mörder, der bereits seinen Bruder auf dem Gewissen hat. Aktuell hat der Verbrecher es auf die Darsteller der berühmten 80'er Jahre Fernsehshow "The Happytime Gang" abgesehen und killt ein Ensemblemitglied nach dem anderen. Phil sorgte zwar mit einem Fehler einst dafür, dass sämtliche Puppen vom Polizeidienst ausgeschlossen wurden, doch nun sind die Cops auf sein Insiderwissen angewiesen. Bei den Ermittlungen im düster-versauten Milieu der Puppen stellen Connie und Phil bald fest, dass es der Killer auch auf Phils Ex-Freundin Jenny (Elizabeth Banks) abgesehen hat...

George Beard (Stimme im Original: Kevin Hart) und sein Schulkumpel Harold (Thomas Middleditch) sind zwei recht fantasiebegabte Viertklässler. Gemeinsam entwerfen sie den fiktiven und gedanklich etwas langsamen Superhelden Captain Underpants. Doch mit der fiktiven Existenz Captain Underpants' geben sich Harold und George bald nicht mehr zufrieden - sie wollen ihren begriffsstutzigen Weltenretter auch in der Realität auferstehen lassen. Da kommt der arrogante Schuldirektor Mr Krupp (Ed Helms) gerade recht. Kurzerhand wird der ungeliebte Lehrer hypnotisiert und zu Captain Underpants transformiert. Gemeinsam stürzen sich die drei in ein aufregendes Abenteuer, in dem sie mit dem verrückten Wissenschaftler Professor Poopypants (Nick Kroll), der Turbo-Toilette 2000 und der Petze Melvin Sneedly (Jordan Peele) konfrontiert werden.