Nachdem der Nuklearwissenschaftler Joe Brody und sein beim US-Militär stationierter Sohn Ford herausfanden, dass der skrupellose Ichiro Serizawa nach einer Beinahe-Reaktorkatastrophe im japanischen Janjira an einer riesigen, urzeitlichen Kreatur herumexperimentiert, konnte gegen das "Muto" getaufte Wesen nur einer etwas ausrichten: Godzilla. Jetzt müssen die Krypto-Zoologen von Monarch allerdings einen Weg finden, gleich mit einer Reihe von Urzeit-Monstern fertig zu werden. Eine entscheidende Rolle dabei spielt die Paleo-Biologin Emma Russell (Vera Farmiga), die einen Weg gefunden hat, via Sonar mit den gigantischen Wesen zu kommunizieren. Neben Godzilla, mit dem vor allem Russells Ex-Ehemann Mark (Kyle Chandler) eine Rechnung offen hat, sind es vor allem dessen Feinde Mothra, Rodan sowie der dreiköpfige King Ghidorah, die den Lebensraum der Menschen für immer zerstören könnten ...

Der Kiffer Mike und seine Freundin Phoebe führen ein ruhiges Leben in einer beschaulichen Kleinstadt. In seinem Alltag als Kiosk-Mitarbeiter erlebt Mike keine großen Abenteuer. Dennoch sind die beiden mit ihrem Leben und ihrem Dope super zufrieden. Mike plant sogar seiner großen Liebe Phoebe einen Heiratsantrag zu machen. Doch so einfach wird sein Leben nicht weiter dahinplätschern, denn Mike ist ein Schläfer-Agent der US-amerikanischen Regierung. Die plötzliche Entdeckung seiner Fähigkeiten macht ihn angeblich zu einem hohen Risiko und von nun an gilt es den unfreiwilligen Killer auszuschalten. Die Regierung auf den Fersen, fliehen Mike und Phoebe vor ihren Verfolgern. Plötzlich scheint das einfältige Kleinstadtleben doch seine Vorteile zu haben.