Jack Crews ist verzweifelt. Nach einem Knastaufenthalt braucht er dringend einen Job. Seine einzige Chance: ein riskanter Fahrerjob bei dem undurchsichtigen Red. Seine Ladung: ein Truck voller Waffen. Die Tour quer durch die Staaten wird zu einem Höllentrip: gejagt vom FBI und von einem Gangstersyndikat wird der Highway zum Schlachtfeld. Doch Jack Crews weiß sich zu wehren.

Im 18. Jahrhundert will sich Rayne - halb Vampir, halb Mensch - an ihrem Vater Kagan rächen, der ihre Mutter vergewaltigt und ermordet hat. Zuflucht findet Rayne zunächst in einem Zirkus, doch als sie dort aus Notwehr das Blut eines Menschen trinkt, erwacht ihr Blutdurst und sie verwandelt sich in BloodRayne. Zusammen mit den beiden Vampirjägern Sebastian und Vladimir macht sie sich auf die Suche nach ihrem Vater, dem Herrscher der Vampire...