Der US-Virologe und Militärarzt Sam Daniels untersucht in Afrika einen neuartigen Virus, der innerhalb weniger Tage zum Tod führt. Es handelt sich um eine aggressive, sich schnell verbreitende Ebola-Variante. Daniels kann nur ahnen, welche Gefahr von der Seuche ausgeht und rechnet mit dem Schlimmsten. Zurück in Amerika bittet er seinen Freund und Vorgesetzten Brig. Gen. Billy Ford vorsorglich Katastrophenalarm auszulösen, doch der will davon nichts wissen. Erst als erste Symptome der todbringenden Infektion in der amerikanischen Kleinstadt Cedar Creek auftreten, folgt das böse Erwachen. Daniels ist sich sicher, dass es sich um den afrikanischen Killervirus handelt und begibt sich mit seinem Team sofort in die kalifornische Ortschaft. Während sich die Epidemie im ganzen Land auszubreiten droht, machen sich Daniels und seine Leute auf die Suche nach dem ursprünglichen Überträger des Virus, um einen Impfstoff herzustellen und der Seuche Einhalt zu gebieten...

Sechs Jahre sind seit dem letzten großen Fall der Polizisten Murtaugh und Riggs vergangen. Nun, da Murtaugh Großvater und Riggs Vater werden, beschließen sie kürzer zu treten. Doch bei einem Angelausflug mit ihrem Freund, dem Privatdetektiv Leo Getz, geraten sie in eine Schießerei mit einem Schiff, das chinesische Einwanderer ins Land schmuggelt. Der Ärger mit den chinesischen Triaden und insbesondere deren jungen Prinz lässt nicht lange auf sich warten. Und zu allem Überfluss müssen sie sich auch noch mit dem Nachwuchs-Cop Lee Butters rumschlagen.

Secret-Service-Agent Frank Horrigan hat ein Trauma: Dallas. Bis heute fühlt sich Frank als Ex-Sicherheitsbeamter J.F. Kennedys mitschuldig an dessen gewaltsamen Tod. Um so heftiger reagiert Frank, als ihm ein Attentäter telefonisch die Ermordung des gegenwärtigen Präsidenten ankündigt. Das Weiße Haus hält Frank für einen Wichtigtuer. Doch Franks schlimmste Befürchtungen werden wahr. Der Attentäter ist eine menschliche Killer-Maschine, ausgerüstet mit modernster Technik und kaltblütiger Skrupellosigkeit.

Ein Vater der sich als Loser sieht, sein Sohn und dessen bester Freund, ein unsympatischer Geschäftsmann und dessen Familie, zwei Profikiller, zwei stupide Banditen, ein Mann der aussieht wie Jesus, zwei FBI Agenten, zwei Bullen und ein Koffer mit einem Nuklearsprengstoff sorgen für jede Menge Ärger.