Im 26. Jahrhundert schlägt sich die Crew des Raumfrachters "Serenity" vorwiegend mit Schmuggelaufträgen durch den Weltraum. Aliens wurden bisher keine entdeckt, aber Captain Malcolm "Mal" Reynolds, ein ehemaliger Kämpfer im verlorenen Bürgerkrieg gegen die jetzt allgegenwärtige Allianz, hat trotzdem laufend Ärger - speziell, nachdem er den jungen Arzt Simon und seine Schwester River an Bord nimmt. Jene ist das geflohene "Produkt" von Experimenten der Allianz, und wird von dieser überall gesucht.

500 Jahre nach unserer Zeit. Der abgehalfterte Kriegsveteran Kapitän Malcolm Reynolds schlägt sich mit kleinen Gaunereien und Frachtaufträgen auf dem Raumschiff Serenity durchs Universum. Mit an Bord: seine Crew aus streitbaren, aufsässigen, doch bis in den Tod loyalen Gefährten. Als Malcolm zwei Passagiere aufnimmt, einen jungen Doktor und dessen labile und telepathisch veranlagte Schwester, wird der Jäger zum Gejagten. Denn das Pärchen flüchtet vor der unbarmherzigen Koalition des Universums, die vor nichts zurückschreckt, um das Mädchen zurückzubekommen. Gejagt von schier übermächtigen Feinden, wird der Crew fatalerweise klar, dass die größte Gefahr an Bord der Serenity selbst lauert