Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.

Der Feuerwehrmann Jeremy Coleman wird Zeuge, wie ein Gemischtwarenhändler und dessen Sohn einem brutalen Anschlag zum Opfer fallen. Er selbst kommt nur ganz knapp mit dem Leben davon. Doch damit ist die Gefahr noch längst nicht vorbei, im Gegenteil, der Albtraum hat gerade erst begonnen. Er wird dazu gezwungen, gegen den Verbrecherfürsten Neil Hagan auszusagen und dafür kommt er in ein Zeugenschutzprogramm, das unter der Aufsicht der U.S. Marshalls steht. Jeremy erhält eine neue Identität, die allerdings schnell auffliegt, wodurch er wieder ins Visier der Gangster gerät. Daraufhin beginnt er, die Dinge selbst in die Hand zu nehmen. Schließlich steht nicht nur sein Leben auf dem Spiel, sondern auch das seiner Freundin.

Jerry Shaw ist der Junge von nebenan: Er arbeitet in einem Kopierladen, wohnt in einer sympathischen Bruchbude, hat wenig Geld auf dem Konto. Doch eines Tages verändert sich sein Leben auf einen Schlag: Jerry gerät von einer Sekunde zur nächsten in ein Erpressungsmanöver samt halsbrecherischer Verfolgungsjagden, weil unbekannte Terroristen ihn zu einem Attentat zwingen wollen, während sie durch komplette Manipulation und Steuerung aller technischen Systeme sogar das FBI auf ihn jagen. Ohne jede Hilfe beginnt für den Kopierjungen gemeinsam mit der allein erziehenden Rachel die ebenfalls Hals über Kopf in das Komplott verwickelt wurde, ein Wettlauf gegen die Zeit - zwischen Erpressern und Staatskräften.

Der Kopfgeldjäger Beck ist der richtige Mann für schwere Fälle, die zumeist in der Aufgabe bestehen, Gelder für seinen Boß einzutreiben. Der Plan, endlich auszusteigen und sein eigenes Restaurant aufzumachen, wird ihm jedoch verwehrt, um einen letzten Auftrag zu erfüllen. Er soll Travis, den Sohn seines Bosses aus dem Amazonasgebiet abholen, der dort unten nach Schätzen sucht. Das Aufstöbern ist kein Problem, nur will Travis nicht unbedingt wieder zurück, denn ein kostbares Artefakt ist zu finden, den Schlüssel zu einer Art Eldorado. Hinter dem ist auch Travis' Boß Hatcher her, der es gar nicht gern sieht, wenn Travis sich mit dem Fund verdrücken würde. Alsbald ist die Jagd auf die beiden eröffnet und im Amazonasdschungel herrscht dicke Luft, damit die beiden heil aus der Sache wieder herauskommen...