In Azeroth, dem Reich der Menschen, herrscht seit vielen Jahren Frieden. Doch urplötzlich sieht sich seine Zivilisation von einer furchteinflößenden Rasse bedroht. Ork-Krieger haben ihre, dem Untergang geweihte, Heimat Draenor verlassen, um sich andernorts eine neue aufzubauen. Als sich ein Portal öffnet, um die beiden Welten miteinander zu verbinden, bricht ein unbarmherziger und erbitterter Krieg um die Vorherrschaft in Azeroth los, der auf beiden Seiten große Opfer fordert. Die vermeintlichen Gegner ahnen jedoch nicht, dass bald schon eine weitere Bedrohung auftaucht, die beide Völker vernichten könnte. Statt sich zu bekämpfen, müssen sie nun zusammenhalten. Ein Bündnis wird geschlossen und zwei Helden, ein Mensch, Anduin Lothar, und ein Ork, Durotan machen sich gemeinsam auf den Weg, dem Bösen im Kampf entgegenzutreten - für ihre Familien, ihre Völker und ihre Heimat.

In Philadelphia wird Ex-UNO-Mann Gerry Lane mit seiner Familie Zeuge, wie die Stadt von einer blitzschnell wachsenden Masse Untoter attackiert wird. Im letzten Augenblick gelingt die Flucht auf einen Flugzeugträger vor der Küste Amerikas, wo sich Gerrys schlimmste Befürchtungen bestätigen: Die ganze Welt ist bereits infiziert. Um seiner Familie weiterhin Schutz bieten zu können, lässt Gerry sich zu einem Himmelfahrtskommando überreden und macht sich auf die Suche nach dem Patienten Zero, von dem die Seuche ausging.