Agent Matt Weston wurde damit beauftragt, die Insassen des sogenannten Safe House zu betreuen. Hier werden unter anderem Zeugen untergebracht, bevor sie vor Gericht aussagen. Für einen jungen CIA-Agenten also alles andere als aufregend und nicht gerade das, was man sich unter dem Job vorgestellt hat. Das ändert sich allerdings schlagartig, als kein geringerer als Tobin Frost ins Safe House kommt. Frost ist eine ehemaliger CIA-Agent und er war einer der besten. Dann wechselte er die Fronten. Als möglicher Kronzeuge ist er für die Regierung äußerst wertvoll. Das wissen auch Frosts Auftraggeber. Kurzerhand dringen sie ins Safe House ein, und nur kanpp entkommen Weston und Frost. Da die Gangster nur Frost wollen, gilt Weston als entbehrlich. Auf ihrer Flucht und Suche nach einer neuen, sichereren Zuflucht, muss sich Weston wohl oder übel mit Frost verbünden und bekommt dabei mehr Action als ihm lieb ist und Gelegenheit, sich zu beweisen.

In den 20er Jahren des 19. Jahrhunderts beschließt in Bolivien der entgegen offizieller Darstellungen doch nicht tote und unter falschem Namen untergetauchte US-Outlaw Butch Cassidy, einmal noch die alte Heimat sehen zu wollen. Mit seinen Ersparnissen macht er sich auf den Weg, ohne damit zu rechnen, dass ihm immer noch alte Jäger auf den Fersen sind. Unterwegs trifft er einen jungen Outlaw, der ihn stark an einen verflossenen Kumpan erinnert. Doch Eduardo hat eigene Pläne, und eigene Verfolger im Gepäck.

Anwalt Paul Chaney und seine Frau Diane warten in New Mexico händeringend auf einen passenden Organspender für ihre kranke Tochter Chloe. Durch Zufall erfahren sie von einem Dr. Novarro, der in der mexikanischen Grenzstadt Juarez illegal Transplantationen durchführt. Als sich Chloes Zustand dramatisch verschlechtert, macht sich der verzweifelte Paul auf die Suche nach Novarro. Nach einer wahren Odyssee in Juarez sieht sich Paul mit der grausamen Wahrheit konfrontiert: Die Organe für die Transplantationen stammen nicht von Spendern, sondern von unfreiwilligen Opfern. Wie weit wird Paul gehen, um das Leben seiner Tochter zu retten?