Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Ein Routineauftrag wird für A. K. Waters, Lieutenant einer acht Mann starken Navy-Spezialeinheit, zur Gewissensprobe: aus einem Krisengebiet in Afrika soll die Amerikanerin Dr. Kendricks gerettet werden, die mitten im Dschungel ein Missionskrankenhaus leitet, während das Land um sie herum vom Bürgerkrieg zerrüttet wird. Alles verläuft nach Plan, bis sich Kendricks weigert, die Menschen zurückzulassen, die in der Mission auf Schutz und Hilfe gehofft hatten, und Waters und seine Männer Zeuge werden, wie brutal die Rebellen gegen die Bevölkerung vorgehen. Entgegen den strikten Anweisungen seines Captains Bill Rhodes entscheidet Waters schließlich, sein eigenes Leben und das der Truppe zu riskieren, um die Dorfbewohner auf einem gefährlichen Marsch durch den Dschungel zur nahen Grenze zu leiten.