Machete hat nichts mehr zu verlieren. Drogenkönig Torrez tötet seine Familie und beinahe auch ihn selbst. Machete flüchtet nach Texas, um seine Vergangenheit hinter sich zu lassen. Doch er findet sich wieder in einem Netz aus Korruption und Betrug. Der skrupellose Geschäftsmann Booth erpresst ihn, den rassistischen Senator McLaughlin zu erschießen. Sonst würde er Machete, illegal in den USA, verpfeifen. Er wird nun selbst Ziel eines zweiten Killers, alles soll danach aussehen, dass die Polizei Machete als Attentäter erschießt. Nur knapp entgeht er dem Mordanschlag. Booth und eine Reihe Killer, darunter der unberechenbare Anführer einer privaten Grenzarmee, Von, sind ihm auf den Fersen. Machete kann nur überleben, wenn er die Verschwörung aufdeckt und seinen Namen reinwäscht.

Früher gehörte Lou Marazano zu den tödlichsten Auftragskillern von Chicagos Untergrund, doch diese Zeiten sind lange vorbei. Er ist ein Relikt, sein legendärer Ruf ist verblasst und seine Talente vergessen. Als der Gangsterboss D'Agnostino einen Vogel, der zu singen droht, zum Schweigen bringen will, wittert Lou die Chance, seinen Ruhestand zu finanzieren und Chicago mit seiner Freundin zu verlassen. Doch ein ehrgeiziges Emittlerteam ist ihm auf den Fersen, und auf der Straße muss er erst wieder beweisen, dass er sein Handwerk noch beherrscht.