Gunther ist der beste Hitman der Welt, aber auch arrogant, ein Angeber und jemand, der keine Probleme damit hat, seinen Auftragsmörder-Kollegen die Jobs zu stehlen. Genervt von diesem Verhalten beschließt die internationale Gesellschaft der Profikiller, dass etwas geschehen muss. Eine Gruppe exzentrischer Assassinen aus allen Ecken der Welt ersinnt einen ausgefeilten Plan, der Gunther in eine Falle locken und ihn als Konkurrenz ein für alle Mal eliminieren soll. Doch Gunther scheint ihnen immer einen Schritt voraus zu sein.

Die humanoiden Schildkröten Leonardo, Michelangelo, Raphael, Donatello und ihr Meister, die humanoide Ratte Splinter, kämpfen gegen den bösen Shredder und seine Armee von Foot Soldiern. Unterstützt werden sie dabei von der furchtlosen Journalistin April O'Neil und ihrem Kameramann Vern Fenwick. Ihre wichtigsten Waffen sind dabei nicht nur ihre Ninja-Ausbildung samt Waffengebrauch, sondern auch ihr Witz und ihre tiefe brüderliche Verbundenheit, sowie die Energie, die sie aus ihrem täglichen Pizzaverzehr ziehen.

Die FBI-Agentin Sarah Ashburn ist eine Einzelgängerin. Sie hat weder Freunde, noch gibt es irgendwelche Kollegen, die sie besonders schätzt. Um einen Drogenbaron, der in der Stadt sein Unwesen treibt, dingfest zu machen, wird ihr die resolute Bostoner Streifen-Polizistin Shannon Mullins zur Seite gestellt. Sarah ist davon überhaupt nicht begeistert und fühlt sich überrannt. Auch die Polizistin Shannon ist von ihrer neuen Kollegin wenig angetan. Denn auch sie hat mit zwischenmenschlichen Beziehungen einige Schwierigkeiten. Die beiden eigensinnigen Frauen müssen lernen, miteinander auszukommen und in einem Team zusammen zu arbeiten. Dem russischen Drogenboss das Handwerk zu legen, erweist sich nämlich schwieriger als gedacht. Für Sarah und Shannon wird es Zeit, über ihre eigenen Schatten zu springen und wenigstens für ihre Arbeit eine Art Freundschaft zu knüpfen.