Die Quasselstrippe unter Marvels Söldnern kehrt zurück! Größer, besser und gelegentlich hosenloser als jemals zuvor. Als ein Supersoldat in mörderischer Mission auf den Plan tritt, sieht Deadpool sich gezwungen, Werte wie Freundschaft und Familie zu überdenken und was es wirklich heißt, ein Held zu sein. Denn manchmal muss man, um das Richtige zu tun, schmutzig kämpfen.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...

Der erste Arbeitstag als Undercover Cop läuft für Jake Hoyt völlig anders als erwartet. Sein neuer Vorgesetzter Alonzo Harris interpretiert das Gesetz auf seine eigene Weise und hält sich dabei nicht immer an die Vorschriften. Sein Motto: "Nur wenn du selbst wie ein Wolf bist, kannst du einen Wolf fangen"?. Immer tiefer wird Jake in die zweifelhaften Machenschaften von Harris hineingezogen. Als die Gewalt eskaliert, muss Jake eine Entscheidung treffen.

Barney Ross, Lee Christmas und ihr Team stehen vor ihrer größten Herausforderung: Conrad Stonebanks, der einst "The Expandables" zusammen mit Barney gründete, will dieser Gruppierung nun ein Ende setzen. Grund dafür ist wohl nicht zuletzt, dass Barney auf ihn angesetzt wurde, nachdem er sich als ruchloser Waffenhändler verdingte. Natürlich haben Barney und sein Team auch etwas gegen Stonebanks aktuelle Pläne. Barney trommelt seine Jungs zusammen und nimmt eine ganze Reihe weiterer Mitglieder in seine kampfstarke Truppe auf, Mitglieder die etwas jünger sind und über andere, meist modernere Techniken verfügen. Dann zieht die Gruppe gut gerüstet in den Kampf gegen Stonebanks und seine Leute. Aber, sind sie tatsächlich auf alles vorbereitet?