Die Quasselstrippe unter Marvels Söldnern kehrt zurück! Größer, besser und gelegentlich hosenloser als jemals zuvor. Als ein Supersoldat in mörderischer Mission auf den Plan tritt, sieht Deadpool sich gezwungen, Werte wie Freundschaft und Familie zu überdenken und was es wirklich heißt, ein Held zu sein. Denn manchmal muss man, um das Richtige zu tun, schmutzig kämpfen.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...

Im Jahr 2045 spielt sich das Leben vieler Menschen auf der heruntergekommenen Erde zum größten Teil nur noch in der OASIS ab. Das ist eine vom ebenso genialen wie exzentrischen Programmierer und Web-Designer James Halliday (Mark Rylance) erfundene virtuelle Welt, die mehr als die düstere Realität zu bieten hat. Die meiste Zeit seines jungen Lebens verbringt auch der 18-jährige Wade Watts (Tye Sheridan) damit, mit seinem Avatar Parzival in diese Welt einzutauchen und zu versuchen, die Aufgaben zu lösen, die Halliday vor seinem Tod in der OASIS hinterlassen hat. Demjenigen, der als erster alle Herausforderungen meistert, winkt nämlich unermesslicher Reichtum und die Kontrolle über die OASIS. Bislang sind Wade und seine Freunde zwar stets schon an der ersten Aufgabe gescheitert, doch sie geben nicht auf - ebenso wenig wie der skrupellose Konzernchef Nolan Sorrento (Ben Mendelsohn), der sich OASIS unbedingt unter den Nagel reißen will...