Auf ihrer Forschungsmission gerät die Enterprise in einen gnadenlosen Hinterhalt. Unter Dauerbeschuss kann die Crew um Captain Kirk nur in letzter Sekunde auf fremdem Terrain notlanden. Doch statt in Sicherheit befindet sie sich plötzlich zwischen den Fronten eines scheinbar ausweglosen Konflikts. Getrennt voneinander und ohne Kontakt zur Außenwelt ziehen Kirk und sein Team in den Kampf gegen einen mysteriösen und übermächtigen Feind.

Ex-Marine Jake Sully nimmt auf dem Planeten Pandora an einem Experiment unter der Leitung der Wissenschaftlerin Dr. Grace Augustine teil. Als er sich im genetisch manipulierten Körper der Ureinwohner in die schöne Neytiri verliebt, gerät er zwischen die Fronten eines skrupellosen Konzerns und dem naturverbundenen Volk der Na'vi. Jake muss sich entscheiden, auf welcher Seite er steht - in einem ungleichen Kampf, in dem es um das Schicksal einer einzigartigen Welt geht ...