1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Lange prognostiziert, setzen sie plötzlich innerhalb kürzester Zeit weltweit ein, gewaltige Naturereignisse, die eine neue Eiszeit einläuten: Hagelstürme in Tokio, Schneefälle in Indien, Tornados über Los Angeles. Endlich reagiert auch die Regierung und evakuiert alle US-Bürger der südlichen Staaten nach Mexiko, während man mangels Zeit alle anderen dem sicheren Kältetod überlässt. Einzig Klimaforscher Jack Hall kämpft sich durch Blitzeis und Schnee nach Norden, denn sein Sohn sitzt in der New Yorker Bibliothek fest.

Ethan Hunt hat sich zur Ruhe gesetzt und möchte mit der süßen Julia eine Familie gründen. Doch dann ruft man ihn zu einer allerletzten Mission. Hunts Kollegin Lindsey ist in die Fänge des gemeingefährlichen Psychopathen Owen Davian geraten. Die folgende interkontinentale Hatz führt den Superagenten über Berlin und den Vatikan bis ins fernöstliche Schanghai, wo es zum Showdown kommt. Dort muss Hunt seine inzwischen von Davian entführte Julia befreien und eine Zeitbombe, die unter seiner Schädeldecke tickt, deaktivieren.