Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Der fiese Geschäftsmann Bartholomew Bogue herrscht mit eiserner Kontrolle über die Stadt Rose Creek und verbreitet Angst, Schrecken und sogar Tod wie es im gefällt. Weil sie seine schreckliche Diktatur nicht länger ertragen können, wenden sich die Einwohner in ihrer Verzweiflung an sieben Outlaws, Spieler, Kopfgeldjäger und Revolverhelden und engagieren diese: Sam Chisolm, Josh Farraday, Goodnight Robicheaux, Jack Horne, Billy Rocks, Vasquez und Red Harvest. Noch während die illustre Truppe die Bewohner der Stadt auf eine gewalttätige Schlacht einschwören, finden die sieben Söldner heraus, dass für sie weit mehr als nur Geld auf dem Spiel steht.

Ein großes Kampfraumschiff überfällt Procyon III. Es sind Weltrauppiraten und sie nehmen ein Kind als Geisel . Auf ihrer Flucht verstecken sich die Piraten in der Weltraumstation des Außerirdischen Zariatin. Ohne Rücksicht auf das Kind befiehlt der Herrscher von Procyon III die Vernichtung der Piraten und das kosmische Duell beginnt.

Vor vielen Jahren schloss der Großvater von Natalie auf der Suche nach dem Geheimnis des ewigen Lebens einen Pakt mit einer bösen Hexe. Die fordert unzählige Opfer bis in die Gegenwart, und als der junge Edward Carnby sich bei einem Einbruch an einem antiken Dolch sticht, steckt er auch schon mittendrin in der finalen Schlacht um das Schicksal der Menschheit zwischen schier unbesiegbarer Mörderhexe und einer Gruppe schwerbewaffneter Hexenjäger. Edward verliebt sich in Natalie und schließt sich den Jägern an.

Nachdem der Abenteurer Peter Quill eine geheimnisvolle Kugel gestohlen hat, wird er das Opfer einer unerbittlichen Kopfgeldjagd mit Ronan the Accuser. Die Ziele des mächtigen Bösewichts bedrohen die Sicherheit des Universums. Um dem hartnäckigen Ronan und seinen Schergen zu entgehen, ist Quill gezwungen, einen nicht gerade einfach einzuhaltenden Waffenstillstand mit einem Quartett von ungleichen Außenseitern einzugehen - dazu gehört der waffenliebende Waschbär Rocket, der Baummensch Groot, die tödliche und rätselhafte Gamora und der rachsüchtige Drax the Destroyer. Als Peter dann die wahre Macht der Kugel und dessen Bedrohung für den Kosmos bewusst wird, muss er sein Bestes geben, um die bunt zusammengewürfelten Rivalen für einen letzten, verzweifelten Widerstand zu vereinen und eine Helden-Truppe aus ihnen machen - denn das Schicksal der Galaxie steht auf dem Spiel.

Von seinem Chef betrogen, wird Spezialagent Al Simmons bei seinem letzten Einsatz umgebracht. Simmons landet direkt in der Hölle und muss vor dem Teufel Rechenschaft ablegen. Simmons hat nur einen Wunsch, er will seine Frau wiedersehen und geht aus diesem Grund einen folgenschweren Pakt mit dem Teufel ein. Er bekommt die Chance, als Spawn auf die Erde zurückzukehren und dafür stattet ihn der Teufel mit besonderen Fähigkeiten aus. Doch im Gegenzug soll Spawn die Heerscharen der Hölle bei einem Feldzug zur Welteroberung anführen. Doch Spawn weigert sich und hat es damit nicht nur mit seinem alten Chef, sondern auch mit dem Teufel zu tun.