Am 16. September 2005 taucht eine außerirdische Sonde vor einem Frachter auf und sendet ein Hochfrequenzsignal aus. Ein Großteil der Besatzung stirbt dadurch. Die Überlebenden verändern sich und werden stärker und widerstandsfähiger. Sie sind von dem Impuls getrieben, weitere Menschen zu infizieren indem sie zunächst das Aliensignal verwenden, später auch mit Hilfe manipulierter Nahrungsmittel. Um diese Bedrohung zu stoppen, wird die Organisation Threshold unter der Leitung von Dr. Molly Anne Caffrey ins Leben gerufen. Mit Hilfe von verschiedenen Spezialisten versucht sie, die Invasion zu stoppen.

Life on Mars ist die US-amerikanische Version des britischen Vorgängers Life on Mars - Gefangen in den 70ern. Dieses Mal muss Jason O'Mara feststellen, dass er sich nach einem Verkehrsunfall plötzlich in den 70er Jahren befindet.