The Walking Dead spielt bislang in der Metropolregion von Atlanta, im Südosten der Vereinigten Staaten, und erzählt vom Kampf einer kleinen Gruppe Überlebender nach einer weltweiten Zombie-Apokalypse. Unter Führung des Sheriffs Rick Grimes ist die Gruppe auf der Suche nach einer dauerhaften und vor allem sicheren Bleibe. Dabei stellen die fast überall präsenten Untoten eine permanent vorhandene Bedrohung dar, die jederzeit ohne Vorwarnung zuschlagen kann. Im Laufe der Zeit wird die Gruppe daher zwangsläufig immer kleiner, da manche Mitglieder den Zombies, gruppenintern auch Beißer oder Streuner (engl. "Biter" und "Walker") genannt, zum Opfer fallen, andere die Gruppe verlassen oder sich für den Tod entscheiden. Gleichzeitig kommen ab und zu neue Personen hinzu, wodurch "Verluste" teilweise ausgeglichen werden können. Während ihre Situation immer aussichtsloser wird, ist die Gruppe zu fast allem bereit, um zu überleben. Die Suche nach einem sicheren Ort führt die Überlebenden durch von Untoten überrannte Städte, durch Wälder, über Highways, zu Militäranlagen und geheimen Forschungseinrichtungen. Überall, wo die Gruppe hingelangt, hat die Seuche bereits gewütet und nahezu alle Menschen in Zombies verwandelt. Dennoch findet sie vereinzelt auch andere Überlebende, die sich ebenfalls zusammengeschlossen haben und teils friedlich, teils neutral, teils aber auch feindlich gesinnt sind.

Nach einem Überfall strandet eine Gruppe von Wissenschaftlern, Zivilisten und Soldaten an Bord des außerirdischen Forschungsschiffes "Destiny". Unter der Leitung von Dr. David Rush und Colonel Everet Young stellen sie fest, dass sich das Schiff auf einem offenbar vorprogrammierten Kurs durch das Weltall befindet und ein Verlassen nur während der eingeplanten Zwischenstopps möglich ist, die sie zu immer neuen Planeten und Spezies führen ...