George Beard (Stimme im Original: Kevin Hart) und sein Schulkumpel Harold (Thomas Middleditch) sind zwei recht fantasiebegabte Viertklässler. Gemeinsam entwerfen sie den fiktiven und gedanklich etwas langsamen Superhelden Captain Underpants. Doch mit der fiktiven Existenz Captain Underpants' geben sich Harold und George bald nicht mehr zufrieden - sie wollen ihren begriffsstutzigen Weltenretter auch in der Realität auferstehen lassen. Da kommt der arrogante Schuldirektor Mr Krupp (Ed Helms) gerade recht. Kurzerhand wird der ungeliebte Lehrer hypnotisiert und zu Captain Underpants transformiert. Gemeinsam stürzen sich die drei in ein aufregendes Abenteuer, in dem sie mit dem verrückten Wissenschaftler Professor Poopypants (Nick Kroll), der Turbo-Toilette 2000 und der Petze Melvin Sneedly (Jordan Peele) konfrontiert werden.

Jeden Tag spielt sich in Haushalten auf der ganzen Welt derselbe Vorgang ab: Haustierbesitzer lassen ihre Schützlinge zu Hause für den Arbeitstag zurück. Zwar sind längst nicht alle damit einverstanden, sich Pfötchen drehend der Langeweile hinzugeben. Aber ein so treuer Hund wie Max kann es einfach nicht erwarten, seine Katie wiederzusehen und so bezieht er direkt vor der Wohnungstür Stellung. Doch eines Tages bringt sie einen neuen Freund für Max mit, den pelzigen Duke. Zwei Hunde in einem Haushalt sind definitiv einer zu viel - zumindest sieht das Max so. Aber eines Tages werden sie bei einem Ausflug von Hundefängern geschnappt und weggebracht. Zum Glück machen sich zahlreiche ihrer Freunde auf, sie zu finden und zu retten. Unterdessen lernen die zwei Hunde das teuflische Häschen Snowball kennen, das ganz eigene Pläne schmiedet ...