Der einstmals finstere Gru hat sich im zweiten Teil in Agentin Lucy Wilde verguckt und aus Liebe zu ihr und seinen drei Adoptivtöchter Margo, Edith und Agnes die Seiten gewechselt: Gemeinsam mit seiner Angetrauten bekämpft er nun Bösewichte. Zu diesen gehört auch Balthazar Bratt, ein Super-Bösewicht und 80er-Jahre-Fan mit Schulterpolstern und Vokuhila, der hinter einem riesigen rosa Diamanten her ist. Während Gru mit der Jagd auf Bratt beschäftigt ist, bekommt er Besuch von seinem Zwillingsbruder Dru. Dieser hat nicht nur volles Haar, sondern ist auch noch erfolgreicher und selbstbewusster als Gru, der nicht mal seine Minions unter Kontrolle hat - und das nervt diesen gewaltig! Doch dann holt Balthazar Bratt zu einem teuflischen Schlag aus und die ungleichen Brüder müssen sich zusammenraufen, um die Welt zu retten.

Für Lebensmittel im Supermarkt gibt es nur die eine wahre Bestimmung im Leben: In einen Einkaufswagen gelegt zu werden und zu einem Menschen mit nach Hause zu dürfen, um dort in eine Art himmlisches Paradies zu kommen! Wurst Frank wünscht sich nichts sehnlicher, als dort endlich in das sexy Hotdog-Brötchen Brenda gesteckt zu werden. Ein Glas Honigsenf, das in den Laden zurückgegeben wurde, versucht die anderen Produkte vor dem wirklichen, grausamen Schicksal zu warnen, das bei den Menschen auf sie wartet, aber weder Frank und Brenda noch deren leckeren Kollegen wie Sammy Bagel Jr. oder Vash wollen dem Horrorszenario Glauben schenken - bis sie schon bald in der Küche einer Einkäuferin am eigenen Leib erfahren, dass die gefräßigen Riesen selbst vor kleinen Karottenkindern keinen Halt machen...

Nachdem die Wikinger der Insel Berk lange Zeit Jagd auf die Drachen gemacht haben, hat sich einiges geändert: Menschen und Drachen haben sich angefreundet und das Drachenreiten ist ein beliebter Sport geworden. Nur Hicks, der den Wandel in Gang gebracht hat, erkundet mit seinem Drachen Ohnezahn lieber die Gegend. Eines Tages entdecken beide eine geheimnisvolle Eishöhle mit vielen neuen Drachenarten. Bald liegt es an ihnen, einen neuen Krieg zwischen Drachen und Menschen zu verhindern.

Drachenzähmen leicht gemacht entführt seine Zuschauer auf eine faszinierende Wikinger-Insel, wo der Kampf gegen raffinierte Drachen zum Alltag gehört: Auf der kleinen Insel Berk, hoch oben im Norden, wird nicht lange gefackelt. Mordsstarke Wikinger müssen ihre Heimat vor wilden Drachen beschützen, die ihnen das Leben zur Hölle machen. Auch der schmächtige Teenager Hicks, Beiname "der Hüne", ist Feuer und Flamme für die Drachenjagd - nur leider hat er im Umgang mit Waffen zwei linke Hände. Da sein Vater niemand Geringeres ist als Haudrauf "der Stoische", Oberhaupt des Wikingerstammes und ein berühmter Drachenjäger, soll Hicks auf der Drachenschule nun auch die raue Kampfkunst der Wikinger erlernen. Doch ehe Hicks - der übrigens ein pfiffiger und begeisterter Tüftler ist - den gefürchteten Unterricht antreten kann, wird sein Dorf von einer wilden Drachen-Armada angegriffen.

Nachdem der Superschurke Gru die drei Waisenkinder Margo, Edith und Agnes adoptiert hat, hat sich in seinem Leben viel geändert. Anstatt als Griesgram Verbrechen zu begehen, dreht sich sein Leben nun um Gute-Nacht-Geschichten, Kindergeburtstage und erste Verehrer der Mädchen. Sein neues Leben wird plötzlich gestört, als Lucy, eine Agentin der geheimen Anti-Villain League, Gru gegen seinen Willen zu deren Zentrale führt. Dort bekommt Gru den Auftrag, die Welt vor einem neuen Bösewicht zu retten. Eifrig macht sich Gru ans Werk und bekommt dabei erneut Hilfe von Dr. Nefario und seinen meist sehr tollpatschigen Minions. Doch seine neue Aufgabe mit der Erziehung seiner Adoptivtöchter in Einklang zu bringen ist nicht leicht und auch mit der Situation, dass Lucy auch außerhalb der Arbeit sehr von Gru angetan ist, überfordert den ehemaligen Einzelgänger.