Die Vollwaise Penny wird von der bösen Madame Medusa entführt. Mit Hilfe des Mädchens plant die gierige Alte, in den Besitz des größten Diamanten der Welt zu gelangen. Penny schafft es jedoch, eine Flaschenpost abzuschicken. Als die abenteuerlustige Artgenossin Bianca von dem Hilferuf erfährt, entschließt sie sich, das Kind zu retten. Zusammen mit dem verschmitzten Mäuse-Hausmeister Bernard und dem unbeholfenen Albatros Orville sucht sie Medusas Versteck auf.

Willkommen in Schlumpfhausen, der Heimat der Schlümpfe. Kaum größer als deine Hand und mit blauer Haut, singen und tanzen sie und stellen magische Flöten her. Bruno Böse stiehlt aber eine Flöte, das Instrument, dass dafür sorgt, dass die Leute gegen ihren Willen wie wild tanzen lässt und benutzt sie, um diese auszurauben. Der Große Schlumpf schickt nach Hilfe aus und um das magische Königreich der Schlümpfe zu retten, müssen Johann und Pfiffikus das Instrument zurück erobern, koste es, was es wolle.

Damit in der kleinen Stadt Daisy Town, mitten in den weiten Ebenen des wilden Westens, wieder Ruhe und Ordnung einkehrt, muss ein Sheriff her, der die Schurken vertreiben kann. Zum Glück gibt es den tapferen Cowboy Lucky Luke, der schneller schießt als alle anderen. Mit seiner Hilfe sind die Halunken schnell erledigt. Doch neue Aufregung ist schon im Anzug, als die gefürchteten Dalton-Brüder ihre gemeinen Pläne ausgerechnet in Daisy Town verwirklichen wollen. Die Daltons überreden die Indianer zum Angriff auf die Siedler. Doch auch diese List wird von Lucky Luke durchschaut, und gemeinsam mit Jolly Jumper, seinem treuen Pferd, kann er die Gefahr im letzten Moment gerade noch abwenden.

Um die schier unbezwingbaren Gallier ein für alle Mal in ihre Schranken zu weisen, fordert Cäsar sie zu 12 Prüfungen heraus. Im Erfolgsfall seiner Rivalen will er sich geschlagen geben. Asterix und Obelix werden für die Absolvierung der Aufgaben auserwählt, die sich aber selbst für die beiden als sehr schwierig erweisen.