Die frohen Tage des Königreichs Dor sind nur noch ferne Erinnerung. Es herrscht Hoffnungslosigkeit bis Mäuserich Despereaux Tilling geboren wird: Er will kein Leben in Angst und Schwäche führen und fühlt sich seiner Winzigkeit zum Trotz zu Höherem berufen. Prompt verbannt man ihn aus der Gemeinschaft. Fortan will er Prinzessin Pea retten und findet dafür Gesinnungsgenossen: die gutherzige Ratte Roscuro und das Bauern-Mädchen Miggery Sow.

Der kleine Pandabär Po macht in China eine Ausbildung zum Nudelsuppen-Meister. Doch in Wirklichkeit möchte er viel lieber ein berühmter und starker Kung-Fu Kämpfer werden, obwohl sein pummeliges Äußeres und seine Naschsucht vehement dagegen sprechen. Doch Po hat Glück: Eine Prophezeiung sieht vor, dass ein kleiner Bär gegen den gefürchteten Schneeleoparden Tai Lung antreten muss, um das Tal des Friedens zu retten. Es liegt nun an Master Shifu und den fünf Kung-Fu Meistern Tigerin, Kranich, Gottesanbeterin, Viper und Affe den pfundigen Bären zum starken Krieger zu machen.