Während Kellnerin Tiana im New Orleans der Jahrhundertwende mit eiserner Disziplin ihren Lebenstraum verfolgt - ein eigenes Restaurant zu eröffnen - taucht der adrette Prinz Naveen in der Jazzmetropole auf. Durch eine Verkettung unglücklicher Umstände und unter tatkräftiger Mithilfe des boshaften Voodoo-Zauberers Dr. Facilier wird aus der charmanten Arbeitsbiene und dem naiven Adligen ein Froschpaar. Auf der Suche nach einem Gegenmittel begeben sich die beiden auf Abenteuerreise in die Sümpfe Louisianas. Begleitet werden sie vom Trompete spielenden Alligator Louis und dessen Sidekick Ray, einem in Liebesdingen versierten Glühwürmchens.

Die Vereinigten Staaten sind in naher Zukunft ein Überwachungsstaat, in dem versucht wird, die massiven, durch Drogenkonsum und -abhängigkeit hervorgerufenen Probleme einzudämmen. Einzig die Organisation "Der neue Pfad", die geschlossene Entziehungskuren für Drogenabhängige anbietet, kann sich durch besondere Verträge mit der Regierung der Überwachung entziehen. Bob Arctor ermittelt verdeckt als Agent Fred in einem Fall um die Droge "Substanz T", wobei das Kürzel "T" für den Tod steht, und ist während seiner Ermittlungsarbeiten selbst zum Konsumenten dieser Droge geworden. Seine Anonymität wird durch einen so genannten "Jedermann-Anzug" gewahrt, der ständig das Äußere des Trägers ändert und seine Stimme manipuliert, so dass er unidentifizierbar wird.