Mike hat einen Traum: Er möchte professioneller Schrecker werden, doch muss er dafür die hohe Kunst des Erschreckens lernen. Dafür macht sich Mike auf den Weg zur Monster-Universität - eine renomierte Einrichtung für jede Art von Monster. Das Aushängeschild der Uni sind die Schreckwissenschaften, in der sich Mike einschreibt. Er ist glücklich endlich ein Student zu sein und lernt im Studentenwohnheim andere Monster kennen, wie Jeff, Thaddeus, Terry, Terri, Needleman und Smitty, sowie seinen neuen Mitbewohner Sulley. Nach anfänglicher Begeisterung und viel Spaß mit seinen neuen Freunden muss Mike schnell feststellen, dass sein Studium alles andere als ein Spaziergang wird. Gute Noten sind nicht alles, denn die Art des Erschreckens ist entscheidend. Ein harter Konkurrenzkampf bricht zwischen Mike und Sulley aus.

An ihrem Hochzeitstag wird Susan Murphy, die ein ganz normales Leben in Kalifornien führt, von einem Meteor und dessen glibberigem Weltraumschleim getroffen. Dadurch wächst sie auf eine Körpergröße von 15 Metern und wird umgehend vom Militär verhaftet. Auf einem abgelegenen Sicherheitsgelände lebt sie fortan als "Monster" zusammen mit vielen weiteren seltsamen Gestalten. Als die Erde jedoch von Außerirdischen attackiert wird, gibt es nur Möglichkeit die Welt zu retten: Susan muss zusammen mit den anderen Mutanten gegen die Aliens kämpfen.

Königspaar zu sein und ein Reich zu regieren macht keinen Spaß, zumindest den beiden Ogern Fiona und Shrek nicht. Ein Ersatz-Regent muss her. Shrek macht sich zusammen mit Esel und dem Gestiefelten Kater auf die Suche nach dem eigentlichen, aber lustlosen Thronfolger des Landes: Artus. Sobald der gefunden und überzeugt wurde können die beiden Oger zurück in den geliebten Sumpf und sich dort wieder der Ruhe und dem erwarteten Nachwuchs zuwenden. Unterwegs müssen die drei sich wieder durch allerhand Widrigkeiten kämpfen, aber auch Fiona die zu Hause die Stellung hält sieht sich mit Machtkämpfen und Intrigen konfrontiert: Prinz Charming will die Macht im Reich an sich reißen ...