Stitch ist das grauenhafte Ergebnis eines Experiments - ein Außerirdischer im Hundepelz. Er sieht aus wie eine Kreuzung aus einem Koala und einem Piranha ist stark, nahezu unverwüstbar und darauf programmiert, alles zu zerstören, was ihm in den Weg kommt. Aus diesem Grund will ein extraterrestrisches Tribunal dieses Biest auch für immer wegschließen. Stitch gelingt jedoch die Flucht, und er landet ausgerechnet auf der Insel Hawaii, die auf einem Planeten namens Erde liegt. Dort trifft er auf die kleine Mädchen Lilo, die ebenfalls eine Außenseiterin ist, und beide sollen es fortan nicht leicht haben. Lilo, weil Stitch seiner Programmierung alle Ehre macht, und Stitch selbst, weil er verfolgt wird ...

2065: Nach dem Einschlag eines Meteors überschwemmen bösartige Aliens die Erde. Die Wissenschaftlerin Dr. Aki Ross birgt die letzte Hoffnung für die Menschheit. Unterstützt durch ihren Mentor Dr. Sid und die Soldatentruppe "Deep Eyes", unter Führung von Captain Gray Edwards, kämpft Dr. Ross nicht nur gegen die Aliens, sondern auch gegen General Hein, der auf eigene Faust versucht die Welt vor dem Untergang zu bewahren ...