Willkommen im Hotel Transsilvanien, dem luxuriösen 5-Sterne-Ressort von Dracula. Hier können Monster und ihre Familien ihre Urlaubsträume ausleben und sich ungestört von Menschen die Freiheit nehmen, die Monster zu sein, die sie gerne sein möchten. An einem bestimmten Wochenende hat Dracula einige der berühmtesten Monster der Welt eingeladen - Frankenstein und seine Braut, die Mumie, den Unsichtbaren Mann, eine Werwolffamilie und viele andere -, um den 118. Geburtstag seiner Tochter Mavis zu feiern. Das Catering für all diese legendären Monster stellt für Dracula kein Problem dar, aber seine Welt könnte in sich zusammenbrechen, als plötzlich ein ganz gewöhnlicher Junge in das Hotel stolpert und ein Auge auf Mavis wirft.

Als es in dem Otavango-Delta kein Wasser mehr gibt, beschließen das Erdmännchen Billy und sein Freund, der Löwe Sokrates, das Wasser wieder zurück zu bringen. Auf ihrer Reise treffen sie nach und nach auf Tiere aus allen Erdteilen, darunter ein gallischer Hahn, ein Tasmanischer Teufel und zwei steinalte Galapagos-Schildkröten. Als die Tiere herausfinden, dass ein riesiger Staudamm die Ursache ist, berufen sie eine Konferenz ein, in der sie beschließen, den Menschen einen Denkzettel zu verpassen...