Familie Little bekommt Zuwachs. Eigentlich wollten Mama und Papa ihrem Sohnemann im Waisenhaus ja ein Brüderchen besorgen, aber dann haben sie sich doch für Stuart, eine kleine Maus, entschieden, die schon sehr lange im Waisenhaus ist. Doch der kleine Neuling in der Familie wird nur von den beiden Erwachsenen akzeptiert, Sohn und Katze haben ihre Probleme mit der Gleichstellung eines sprechenden Nagetiers.

Der Mäuserich Stuart lebt immer noch glücklich bei der Familie Little. Neben der neun Monate alten Martha hat die Familie noch weiteren Zuwachs bekommen, nämlich die Vogeldame Margalo, die Stuart aus den Klauen eines Falken gerettet hat. Eines Tages aber verschwindet Margalo auf mysteriöse Weise, woraufhin der Nager sich auf die Suche nach ihr macht. Dabei muß er sich abenteuerlichen Herausforderungen stellen und lernt, wie wichtig Familie, Freundschaft und Vertrauen sind.

Die frisch verheirateten Shrek und Prinzessin Fiona werden in Fionas Königreich "Weit weit weg" eingeladen, um die Hochzeit von Fionas Eltern segnen zu lassen - was Shrek für keine gute Idee hält, und er hat Recht damit: Die Eltern sind von der Verwandlung ihrer Tochter in eine Ogerin entsetzt, eine Gute Fee möchte ihren Sohn Prinz Charming mit Fiona verkuppeln und ein Killerkater wird damit beauftragt, Shrek beiseite zu schaffen.

Während ihres Urlaubs stranden die Rugrats auf einer einsamen Insel. Hilfe naht, als sich Familie Stachelbeere - wieder mal beim Drehen einer Naturdokumentation - auf eben diese Insel verirrt.

In der Monster-AG-Fabrik gehen die Bösewichte eifrig ihrer Arbeit nach: Über Schranktüren schleichen sie sich in Kinderzimmer ein und sammeln die Angstschreie ihrer Bewohner, die den Strom für Monstropolis liefern. Ungekrönter Star unter den einfallsreichen "Schreckeinjagern" ist Sully. Dem passiert eines Tages ein folgenschweres Missgeschick: Das kleine Mädchen Boo, dem er wie gewohnt einen kräftigen Schock versetzen will, verkrallt sich in sein Fell. Als er dann mit dem Kind in die Fabrik zurückkehrt, bricht das totale Chaos aus...