Weil die junge Hei Tai von Profikillern gezwungen wird, ihre Schwägerin zu töten, muss sie eine Strafe im Gefängnis absitzen. Um dort zu überleben, muss sie genauso brutal wie ihre Mitgefangenen werden. Hilfe erhält sie von einer anderen Insassin, die sie trainiert. Gestärkt durch unzählige Auseinandersetzungen und getrieben von Rache flieht Hei Tei aus dem Gefängnis. Sie hat geschworen, die drei Killer sowie ihren Auftraggeber aufzuspüren und zu töten.

Durch Zufall stößt der Journalist Gary Webb in den 1990er Jahren auf Verstrickungen von CIA mit mittelamerikanischen Drogenkartellen. Durch Kokainverkauf in den Straßen von South Central L.A. wurden die Contras in Nicaragua finanziert. Seine brisanten Enthüllungen in den San José Mercury News lösen ein politisches Erdbeben aus. CIA schlägt mit Verleumdungen zurück und auch Kollegen renommierter Medien diffamieren den Autor, der nicht nur um Ansehen, Job und Familie kämpfen muss, sondern auch um sein Leben.

Ira Levinson ist 91 Jahre alt, krank und einsam. Eines Tages hat er einen Verkehrsunfall, bei dem er schwere Verletzungen erleidet. Niemand kommt, um dem alten Mann zu helfen, der sich nicht aus dem Fahrzeug befreien kann. Er halluziniert und es fällt ihm schwer, das Bewusstsein nicht zu verlieren. Seine Frau Ruth, die vor neun Jahren gestorben ist, erscheint ihm und ermutigt ihn, am Leben zu bleiben, indem sie Ira in ein Gespräch über die gemeinsame Vergangenheit verwickelt. Nur ein paar Kilometer entfernt trifft die junge Kunststudentin Sophia Danko den Cowboy Luke Collins. Obwohl die beiden aus völlig unterschiedlichen Welten kommen, verlieben sie sich ineinander. Und trotz aller Unterschiede werden sich die Schicksale von Ira, Ruth, Sophia und Luke berühren...

Molly Woods ist eine Astronautin, die nach 13-monatiger Mission im Weltraum versucht, sich wieder in ihre Familie einzugliedern. Im Verlaufe der ersten Episode stellt sie fest, dass sie schwanger ist, obwohl sie alleine in ihrem Raumschiff war. Sie erinnert sich allerdings an eine ungeklärte Begegnung mit ihrem verstorbenen Freund, obwohl die Überwachungskameras keine zweite Person zeigen. Die Aufnahmen wurden von Molly gelöscht, weil sie dadurch eine Kompromittierung verhindern wollte. John Woods ist ein Wissenschaftler, der einen humanoiden Roboter namens Ethan mit künstlicher Intelligenz ausgestattet hat und diesen als seinen Sohn bezeichnet. Ethan ist der Prototyp eines Projektes, das von Hideki Yasumoto finanziert wird. Sam Barton ist mit Molly befreundet und hält zu Gunsten Letzterer ihren medizinischen Befund über die Schwangerschaft zurück, da Molly eine Quarantäne und die damit verbundene erneute Trennung von ihrer Familie fürchtet. Alan Sparks ist leitender Angestellter des Konzerns Yasumoto und glaubt Molly ihre Behauptung, die Videoaufzeichnungen versehentlich gelöscht zu haben, nicht und wirkt auf Yasumoto ein, das Projekt ihres Ehemannes zu finanzieren und dadurch eine engere Bindung an die Familie zu schaffen. Yasumoto und Sparks hören vertrauliche Gespräche mit Mollys Psychiaterin ab. Harmon Kryger taucht nachts in Mollys Garten auf und rät ihr, niemandem zu trauen.

Raymond "Red" Reddington ist ein ehemaliger Offizier des amerikanischen Marinegeheimdienstes und einer der meistgesuchten Verbrecher der USA. Eines Tages stellt er sich in der FBI-Hauptzentrale in Washington, D.C. und bietet dem FBI an, bei der Suche nach Verbrechern und Terroristen zu helfen. Allerdings verlangt er, einzig mit der FBI-Agentin Elizabeth Keen zu verhandeln, die vor Kurzem erst aus Quantico zugezogen ist. Die Informationen, die er weitergibt, stammen von einer von ihm über Jahre angelegten Liste, der sogenannten Blacklist. Reddington verfolgt mit seinen Enthüllungen erkennbar auch eigene, meist hochgradig illegale Absichten, aber sein vorrangiger Antrieb ist es, Kontakt zu Elizabeth aufzubauen und diese um jeden Preis zu schützen. Elisabeth Keen ist offiziell eine Vollwaise, die von Sam Keen, einem alten Freund von Reddington, großgezogen wurde. Als dieser wegen einer Krebserkrankung im Krankenhaus behandelt wird, erstickt Reddington ihn, damit er ein nicht näher benanntes Geheimnis nicht an seine Tochter verraten kann. Reddington versucht auch, Elizabeth davon zu überzeugen, dass ihr Ehemann Tom Keen ein auf sie angesetzter Undercover-Spion ist; dies gelingt ihm aber nicht, da Tom selbst ein intensives Verhör durch Meera Malik, der CIA-Agentin aus Elizabeths Team, besteht.

Die Handlung ist in einer fiktiven Welt angesiedelt und spielt auf den Kontinenten Westeros, den Sieben Königreichen sowie im Gebiet der "Mauer" und jenseits davon im Norden und Essos. In dieser Welt ist die Länge der Sommer und Winter unvorhersehbar und variabel; eine Jahreszeit kann Jahre oder sogar Jahrzehnte dauern. Der Handlungsort auf dem Kontinent Westeros in den Sieben Königreichen ähnelt dabei stark dem mittelalterlichen Europa. Die Geschichte spielt am Ende eines langen Sommers und wird in drei Handlungssträngen weitgehend parallel erzählt. In den Sieben Königreichen bauen sich zwischen den mächtigsten Adelshäusern des Reiches Spannungen auf, die schließlich zum offenen Thronkampf führen. Gleichzeitig droht der Wintereinbruch und es zeichnet sich eine Gefahr durch eine fremde Rasse im hohen Norden von Westeros ab. Der dritte Handlungsstrang spielt auf dem Kontinent Essos, wo Daenerys Targaryen, Mitglied der vor Jahren abgesetzten Königsfamilie, bestrebt ist, wieder an die Macht zu gelangen. Die komplexe Handlung umfasst zahlreiche Figuren und thematisiert unter anderem Politik und Machtkämpfe, Gesellschaftsverhältnisse und Religion.

Claire Bennett ist schwer vom Schicksal getroffen, sie leidet an chronischen Schmerzen und lenkt ihren Frust immer wieder auf die Menschen, die sie umgeben. Freunde und Ehemann haben sich von ihr abgewandt. Als Bezugsperson bleibt nur die Haushälterin Silvana, aber auch sie hat Probleme damit, den Alkohol- und Pillenkonsum ihrer Chefin zu tolerieren. Eine Zeit lang besuchte Claire eine Selbsthilfegruppe - bis sie rausgeworfen wurde. Dort lernte sie Nina kennen, die sich umgebracht hat. Obsessiv versucht Claire, die Umstände des Freitods aufzuklären. Dabei lernt sie Ninas Ehemann kennen, Roy, kommt ihm immer näher und beginnt schließlich eine Affäre mit dem alleinstehenden Mann. Ob die Beziehung hilft, Claires emotionale Wunden zu heilen?

Nate Norman, ein achtzehnjähriger Schulabbrecher, mit seinem Freund Topher einen äußerst lukrativen Drogenring an der kanadischen Grenze. Das ausschweifende Leben, das der Drogenhandel mit sich bringt, steigt Nate aber bald zu Kopf.

Der Mechaniker Tobey Marshall hat Schwierigkeiten, seine Autowerkstatt über Wasser zu halten und beschließt deshalb, sich mit dem ehemaligen NASCAR-Fahrer Dino Brewster zusammen zu tun. Als Tobey kurz davor steht, einen Wagen an Julia Bonet zu verkaufen, um so die Werkstatt zu retten, hängt ihm Dino eine Straftat an, die er nicht begangen hat - woraufhin er für zwei Jahre ins Gefängnis muss. Nach seiner Entlassung ist Tobey auf Rache aus! Er beschließt, Dino im größten Underground-Rennen der Welt zu besiegen: dem De Leon. Doch das Rennen findet am anderen Ende der USA statt. Um rechtzeitig an der Startlinie zu sein, drückt Tobey schon vorher aufs Gaspedal - die Polizei immer dicht hinter ihm. Und zu allem Überfluss hat Dino ein Kopfgeld in Höhe von sechs Millionen Dollar auf Tobeys Auto ausgesetzt...

Im Jahr 2104 sorgen die sogenannten Space Rangers, eine Truppe aus Polizisten und Soldaten, die auf dem Außenposten Fort Hope auf dem Planet Avalon stationiert ist, für Ordnung und Sicherheit im umliegenden Weltraum.