In der Mitte des 19. Jahrhunderts beginnt der Philologie-Professor James Murray (Mel Gibson) mit der Arbeit an der ersten Ausgabe des mittlerweile berühmten Oxford English Dictionary, dem umfangreichsten Wörterbuch der englischen Sprache. Dabei bekommt er Hilfe vom Psychopathen Dr. William Chester Minor (Sean Penn), der als Patient in einer Hochsicherheits-Psychatrie einsitzt und über 10.000 Beiträge schickt.

Gerade hat Mikael Blomkvist, Aushängeschild des Enthüllungsmagazins Millennium, eine bittere juristische Niederlage erlitten. So nimmt er das lukrative Angebot eines schwedischen Industriellen an, den Fall von dessen seit 40 Jahren spurlos verschwundener Großnichte zu klären. Die Ermittlungen führen den Journalisten ins vergiftete Herz einer Großfamilie, aber auch an die Seite der smarten Punk-Hackerin Lisbeth Salander, die nach traumatischen Erfahrungen rotzig und abweisend wirkt, aber mit Blomkvist ein schlagkräftiges Team bildet.