Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Das Ehepaar Pete und Ellie beschließt, eine Familie zu gründen, und nimmt daher drei Pflegekinder von einer Adoptionsagentur bei sich auf. Doch damit haben sich mehr eingebrockt, als sie gedacht hätten, denn die drei Kinder, die rebellische 15-Jährige Lizzy, der verplante Juan und die kleine Lita, stellen sich als echte Teufelsbraten heraus und haben zunächst keinerlei Interesse daran, sich von ihren Pflegeeltern bändigen und erziehen zu lassen. Und auch Pete und Ellie müssen feststellen, dass das Elterndasein viel komplizierter ist, als sie es sich vorgestellt hätten. Nach und nach wachsen die Fünf jedoch zu einer Patchwork-Großfamilie zusammen...