1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.

Die grundverschiedenen Zwillingsbrüder Rudy und Jacob Carges sind beste Freunde, gemeinsam mit der altklugen Malee und dem übergewichtigen Leonard sind sie unzertrennlich. Als Rudy bei einem Unfall stirbt - er verteidigte das Baumhaus der Freunde - gehen die Kids unterschiedlich mit ihrer Trauer um: Malee entwickelt eine Obsession für einen Patienten ihrer Mutter, Leonard verordnet nicht nur sich, sondern auch seiner Familie strenge Diät. Und Jacob?

Der Gangster Johnny Crown wird nach sieben Jahren aus dem Gefängnis entlassen. Während seiner Haft hat er sich auf die Zeit in Freiheit vorbereitet: Der Verbrecher ließ sich zum Psychotherapeuten ausbilden. Allerdings mit einer gefährlichen Absicht. Crown will sich auf listige Art und Weise an dem Mann rächen, der seinen Vater auf dem Gewissen hat.

Der junge Börsenmakler Brian McVeigh will auch nach der Hochzeit mit der reichen und schönen, aber ziemlich zickigen Janet Beehan sein kleines Appartement in Greenwich Village nicht aufgeben. Als er für jeweils zwei Abende seine Junggesellenbude an den Feinkostladen-Angestellten Sam und die verheiratete Zahnarzthelferin Ellen vermietet, kommt es zwischen den neuen Untermietern und Brian schon bald zu turbulenten Verwechslungen und amourösen Affären.

Die schwangere Claire zeigt ihren Frauenarzt an, der sie bei einer Untersuchung unsittlich berührt. Als der sich aus Angst vor der Schande das Leben nimmt, kommt es zur Fehlgeburt bei seiner ebenfalls schwangeren Witwe Peyton. Die schwer traumatisierte Peyton schwört Rache und nimmt eine Stelle bei Claires Familie als Kindermädchen. Mit Tricks, Intrigen, Drohungen und schließlich Mord versucht sie Schritt für Schritt Claire zunächst das Baby und schließlich auch ihren Mann Michael abspenstig zu machen. Als Michael sich jedoch auf die Seite seiner Frau stellt, beginnt ein mörderischer Zweikampf. Dem geistig behinderten Gärtner Solomon ist es zu verdanken, daß Peyton gestoppt wird.

Der ehrgeizige Cop Raymold Avila wird in die Abteilung für Innere Angelegenheiten der Polizei von Los Angeles versetzt. Zusammen mit seiner neuen Partnerin soll er die Machenschaften des Kollegen Dennis Peck genauer unter die Lupe nehmen. Der scheint in eine ganze Reihe von zweifelhaften Aktionen verwickelt zu sein, doch Peck ist zu gewitzt, um sich auf Anhieb schnappen zu lassen.