Ein paar unbedacht geäußerte Worte des Radiomoderators Jack Lucas geben einem geistesgestörten Hörer Anlaß zu einem blutigen Amoklauf. Von Schuldgefühlen geplagt, hängt Jack seinen Job an den Nagel und landet in der Gosse. Dort freundet er sich mit dem verrückten Penner Parry an, der stets von einem "Roten Ritter" und dem heiligen Gral träumt und "König der Fischer" genannt wird. Jack erholt sich derweil von seinem Trauma, findet Halt bei seiner Freundin und hilft Parry beim Anbandeln mit der schüchternen Lydia. Doch eines Tages wird Parry brutal zusammengeschlagen und fällt in Koma. Jack weiß, wie er seinen Freund retten kann: Er muß unbedingt den heiligen Gral finden.

Am 23. Januar 2002 wird der Asien-Chefkorrespondent des Wall Street Journal, Daniel Pearl (Dan Futterman), der nach dem 11. September aus der Krisenregion Pakistan berichtet, von Al-Qaida-Terroristen in Karatschi entführt. Als seine schwangere Frau Mariane (Angelina Jolie) davon erfährt, versucht sie erschüttert alles in ihrer Macht stehende zu tun, um ihn freizubekommen. Diplomatenunterhändler Randall Bennett (Will Patton) steht ihr vor Ort bei, wo sie schwere Rückschläge hinnehmen muss und den Tod ihres Mannes nicht verhindern kann. Basierend auf Mariane Pearls Memoiren dringt Michael Winterbottom nach In This World und Road to Guantanamo ein drittes Mal nach Pakistan vor. Trotz Hollywoodstar Jolie behält er abermals den Stil eines authentischen und sehr bewegenden Dokudramas bei.