Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Kunsthändler Ron Hall (Greg Kinnear) und seine Frau Deborah (Renée Zellweger) führen nach außen hin das perfekte Leben: Sie sind reich, in ihrer Gemeinde angesehen und sozial engagiert. Doch zu sagen hat sich das seit 19 Jahren verheiratete Paar kaum noch etwas, zudem hat Ron eine außereheliche Affäre begonnen. Deborah hingegen ist mit ihren seltsamen Träumen beschäftigt: Immer wieder sieht sie im Traum einen Mann, der für ihr Leben wichtig zu sein scheint, den sie aber nicht kennt. Umso erstaunter ist sie, als dieser Mann eines Tages in der Suppenküche, in der sie aushilft, tatsächlich vor ihr steht. Zwischen dem in Armut aufgewachsenen, obdachlosen Denver Moore (Djimon Hounsou) und dem Ehepaar Hall entsteht nach und nach eine tiefe Freundschaft, die alle kulturellen und sozialen Unterschiede überwindet und alle Beteiligten mit neuer Lebensfreude erfüllt. Doch dann kommt es zu einer Tragödie...