Es war einmal in Hollywood im Jahre 1969: Rick Dalton hat schon bessere Tage gesehen. Einst war der Schauspieler ein gefeierter Fernsehstar. Doch diese Zeiten sind längst vorbei. Inzwischen hält er sich mehr schlecht als recht mit Gastauftritten als Bösewicht in anderen TV-Produktionen über Wasser. Denn den Sprung auf die große Kinoleinwand hat er nie geschafft. Dabei ist sein Stunt-Double und Freund Cliff Booth stets an seiner Seite. Am Tiefpunkt seiner Karriere angelangt, bekommt Rick allerdings einen prominenten Nachbarn. Der Regisseur Roman Polanski ist mit seiner Frau, der Schauspielerin Sharon Tate in das Haus nebenan eingezogen. Während Tate das Leben in Amerikas Traumfabrik in vollen Zügen genießt, droht ihr Glück ein jähes Ende zu nehmen. Denn die mörderische Gruppe um Charles Manson plant eine Gräueltat, wie sie die Welt noch nicht gesehen hat...

In New York betreibt eine Gruppe von sechs Freunden (Mike Birbiglia, Keegan-Michael Key, Gillian Jacobs, Kate Micucci, Tami Sagher und Chris Gethard) seit Jahren ihre eigene Improvisations-Theatergruppe namens The Comune. Alle Mitglieder träumen heimlich davon, eines Tages den großen Durchbruch zu schaffen. Doch nun ist ihnen der Mietvertrag ihres Probe- und Vorstellungsraumes gekündigt worden und darüber hinaus bekommt ein Mitglied der Truppe plötzlich eine eigene TV-Show. All dies stellt die Freundschaft der Künstler auf eine harte Bestandsprobe - und vielleicht müssen sie sogar überlegen, ob es nicht Zeit ist, das Künstlerdasein hinter sich zu lassen...

Hannah möchte als Autorin erfolgreich sein, jedoch steckt sie in der Vorhölle, bekannt als "ewige Praktikantin", in einem Verlag in SoHo. Ihre Mitbewohnerin Marnie arbeitet als Assistentin in einer Galerie. Zwar läuft es beruflich ganz gut für sie, doch privat steckt sie in einer langweiligen Beziehung fest. Jessa ist eine abgedrehte Weltenbummlerin mit künstlerischen Ambitionen, die als Babysitterin arbeitet. Ihre junge Cousine Shoshanna studiert noch und ist auf der Suche nach der wahren Liebe. Auf ihrem steinigen Weg zum Glücklichsein wartet aber hin und wieder auch ein seltener Triumph auf die Freundinnen.

Romy (Diane Kruger) unternimmt mit Ehemann Richard (Gilles Lellouche) eine Urlaubsreise in die USA, doch unterwegs streiten sie sich so heftig, dass Romy die Ehe kurzerhand für beendet erklärt und nun alleine dasteht, mitten in Kalifornien. Statt zusammenzubrechen, fühlt sich die junge Frau zum ersten Mal seit langem frei und das Leben scheint ihr voller Möglichkeiten. Romy denkt nicht daran, ihre Reise vorzeitig zu beenden, und fährt alleine durch Nevada in Richtung Las Vegas. In der schrillen, bunten Wüstenstadt lernt sie in einem Casino den verschlossenen Ranger Diego (Norman Reedus) kennen und die beiden landen im Bett. Am nächsten Tag ist Diego verschwunden, doch er hat ihr eine Adresse hinterlassen. Romy macht sich auf den Weg zu dem entlegenen Ort in der Wüste und entdeckt dabei eine tiefe Sehnsucht in sich, die sie zu lange nicht beachtet hat...