1925: Die Stadt Nome in Alaska leidet unter einer Krankheitswelle. Um wichtige Medikamente in die Stadt zu bekommen, werden Hundeschlitten auf eine fast 700 Meilen lange Reise geschickt, darunter der Hund Togo und sein Besitzer Leonhard Seppala (Willem Dafoe).

Die New Yorker Malerin Catherine Weldon (Jessica Chastain) hat vor einem Jahr ihren geliebten Mann verloren. Um ihre Trauer endlich hinter sich zu lassen, reist sie im Jahr 1889 nach North Dakota, wo sie ein Porträt des legendären Sioux-Stammeshäuptlings Sitting Bull (Michael Greyeyes) anfertigen möchte. Mit ihrer selbstbewussten und modernen Einstellung sowie ihrem Engagement für die amerikanischen Ureinwohner macht sie sich vor Ort jedoch viele Feinde, allen voran den Colonel Groves (Sam Rockwell). Während sich Catherine und Sitting Bull allmählich anfreunden, setzt dieser alles daran, die letzten verbliebenen Ureinwohner aus der Gegend zu vertreiben. Catherine, die mittlerweile den indianischen Namen "Frau geht voraus" verliehen bekommen hat, muss sich entschieden, ob sie Sitting Bull und seine Stammesangehörigen bei ihrem Kampf für Freiheit und Unabhängigkeit unterstützen soll...

Im frühen 17. Jahrhundert machen sich britische Entdecker auf die Reise nach Nordamerika. In der Kolonie Virginia kommt es zum ersten Zusammentreffen der europäischen und amerikanisch-indianischen Kultur. Captain John Smith und Pocahontas, eine Prinzessin der Powhatan-Indianer, verlieben sich ineinander. Doch der anfänglichen Harmonie stehen die gegensätzlichen Traditionen beider Kulturen gegenüber - unaufhaltsame Kräfte auf beiden Seiten sorgen dafür, dass nicht nur die Liebe der beiden zum Scheitern verurteilt ist.

1963: Die alleinerziehende Lydia, die ihren Sohn mit 14 zur Welt brachte, wird von ihrem despotischen Vater aus ihrer Heimatstadt verbannt. Der will für das Amt des Gouverneurs kandidieren und ist der Meinung, dass Lydias ausschweifender Lebensstil und ihr unehelicher Sohn seinem politischen Ruf schaden könnten. Also finden sich der 14-jährige Sam und seine Mutter in dem kleinen Kaff GroVont, Wyoming wieder. Während Lydia Unterstützung in Hank, einem Blackfoot Indianer findet, leidet Sam. Er hat Ärger mit dem Schulrowdy und stellt fest, daß außer ihm keiner seiner Schulkameraden an Büchern interessiert ist. Aber dann lernt er Maurey kennen, die seine Liebe zum Lesen teilt und endlich erfahren will, was es mit dem Sex denn so auf sich hat. Maurey ist zwar nicht so aufregend, wie Sams Fantasiefreundin, von der er bei jeder Gelegenheit träumt, aber zum Üben stellt er sich gerne zur Verfügung. So lernen alle ihre Lektion in Sachen Liebe, Sex und Erwachsenwerden.