Gotham City im Jahr 1981: Der mental instabile Arthur Fleck führt wahrlich nicht das Leben, von dem man träumt: Vollgepumpt mit Medikamenten geht er seiner Arbeit als kostümierter Werbeschildträger nach und wird nicht selten das Ziel von Spott und Attacken. Abends zieht es ihn in sein heruntergekommenes Apartment, wo er sich um seine kranke Mutter kümmern muss. Gemeinsam hoffen sie auf ein besseres Leben, das Arthur als Stand-Up-Komiker realisieren will. Als plötzlich die Förderung für seine psychologische Betreuung gestrichen wird, nimmt das Unheil seinen Lauf. Die Schusswaffe eines Kollegen, die Suche nach seinem echten Vater und plötzlicher Ruhm sorgen dafür, dass der einstmals harmlose Exzentriker die ganze Stadt in Angst und Schrecken versetzt...

Die alleinerziehende Lourdes reist von Mexiko nach New York, wo sie Geld für eine wichtige Operation ihres kleinen Sohnes verdienen muss. Nachts schrubbt sie in einem französischen Restaurant die Böden und deckt die Tische ein, damit tagsüber die dekadente Gesellschaft New Yorks dort den schönen Seiten des Lebens frönen kann. Abwechslung vom stupiden und einsamen Arbeitsalltag bieten Lourdes die allabendlichen Telefonate mit ihrem Kind, die kurzzeitig die üblen Schikanen ihrer Arbeitgeberin Kristen vergessen lassen. Die nutzt zusammen mit Küchenchef Billy die missliche Lage der Gastarbeiterin aus und macht der besorgten Mutter das Arbeitsleben zur Hölle. Um möglichst schnell das Geld für die Operation aufbringen zu können, entscheidet sich Lourdes zu drastischeren Maßnahmen. Sie erweist einigen Restaurant-Gästen sexuelle Dienste gegen Geld, was bald zu ungeahnten Folgen führt.

Nachdem ihm sein Vater Henry 1967 verboten hatte, zu einem Konzert von Grateful Dead zu gehen, packte Gabriel Sawyer seine Sachen und floh von zu Hause. Erst 20 Jahre später müssen Henry und seine Frau Helen erfahren, dass bei ihrem Sohn ein Gehirntumor diagnostiziert worden ist. Trotz gelungener Operation sind jedoch noch Teile des lymbischen Systems beschädigt, weshalb es Gabriel schwer fällt zwischen Vergangenheit und Gegenwart zu unterscheiden. Die Kommunikation zwischen den Eltern und ihrem verlorenen Sohn gestaltet sich zunehmend schwieriger. Henry liegt nichts mehr daran, als wieder eine Vater-Sohn Beziehung herzustellen und beginnt mit der Suche nach einer effektiven Therapie - bis er auf die Musiktherapeutin Dr. Dianna Daly trifft, die mit ihren innovativen Methoden bereits einige Erfolge vorzuweisen hat und dem verzweifelten Ehepaar neue Hoffnung gibt.