Harold Meyerowitz, der sein ganzes Leben der Kunst verschrieben hat, musste seine schillernden Tage als erfolgreicher Künstler schon lange hinter sich lassen und arbeitet nun als Kunstprofessor an einer Universität. Dass ihm diese notgedrungene Karriere missfällt, bekommen auch seine drei Kinder oft genug am eigenen Leib zu spüren. Während Jean allerdings etwas aus ihrem Leben gemacht und Distanz zum Vater gefunden hat, ist Matthew mittlerweile von New York nach Los Angeles geflüchtet. Einzig Danny sucht immer noch die Nähe seines Vaters, obwohl er von ihm ständig kritisiert wird. Für Danny stand früher eine erfolgreiche Karriere als Musiker in den Sternen, heute hat er eine gescheiterte Ehe hinter sich und ist arbeitslos. Obwohl er von dem eigenen Vater stets am Erfolg seiner Geschwister gemessen wird, kann er sich nicht von ihm lösen und verehrt sogar dessen Kunst.

Annie ist ein Waisenmädchen in New York, das mit der temperamentvollen Miss Hannigan als Pflegemutter ein schweres Los gezogenen hat. Ausgestattet mit einer schlagfertigen, optimistischen Art versucht das junge Mädchen jedoch so gut es geht, ihr schwieriges Leben zu meistern. Doch dann will sich der milliardenschwere Unternehmer und angehende Politiker Will Stacks im Wahlkampf um das Amt des New Yorker Bürgermeisters als selbstlos und kinderliebend inszenieren - und adoptiert Annie kurzerhand, was ihren Alltag genauso plötzlich wie mächtig auf den Kopf stellt. Stacks betrachtet sich selbst als Annies großer Retter. Dabei ist sie es, deren Selbstbewusstsein und lebensbejahende Einstellung sich schon bald sehr positiv auf den knallharten Karrierepolitiker auswirken...

Emily Taylor und Ehemann Martin führen ein glückliches Leben im Wohlstand, bis der Broker wegen Insiderhandels alles verliert - sogar die Freiheit. Nach seiner Verurteilung stürzt Emily nicht nur finanziell in ein tiefes Loch. Vier Jahre später wird Martin entlassen, doch diese Veränderung überfordert sie erneut vollends. Der ehrgeizige und äußerst erfolgreiche Psychiater Dr. Jonathan Banks nimmt sich ihrer an. Nachdem seine ersten Versuche, Emily zu stabilisieren, scheitern, verschreibt er ihr ein neues Medikament. Anfangs geht es ihr besser, doch schon bald erweisen sich die Nebenwirkungen als äußerst dramatisch. Alle Beteiligten geraten in einen unaufhaltsamen Strudel, der ihre Beziehungen, ihre Karrieren und, nach einem mysteriösen Todesfall, sogar ihre Leben bedroht. Fieberhaft sucht Banks nach Antworten. Doch als er sie findet, droht die von ihm aufgedeckte Wahrheit auch noch das Wenige zu zerstören, das ihm geblieben ist... und das ist nicht viel.