Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle, USA, 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die zwischen 1946 und 2004 verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer, zusammen "Die 4400" genannt, kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist und sie sind alle seit ihrer "Entführung" nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert. So sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, jeder eine andere. Das "National Threat Assessment Command" (NTAC), eine Abteilung der Homeland Security, bildet ein Team, um zu untersuchen, was mit den 4400 passiert ist, und versucht zugleich, die Konflikte mit der Bevölkerung zu lösen. Auf der anderen Seite schließen sich einige der 4400 unter der Führung des charismatischen Millionärs Jordan Collier, der ebenfalls entführt wurde, zusammen, um herauszufinden, was mit ihnen passiert ist, und um sich vor Übergriffen durch die Bevölkerung zu schützen.

Die junge Mary wird aus falsch verstandener Nächstenliebe schwanger - und dadurch zum Opfer der frömmelnden Moralvorstellungen an Ihrer Schule. Erst als sie sich mit den "Freaks" Ihrer Schule zusammen tut, erkennt sie, wer ihre wahren Freunde sind.

College-Neuling Jons fühlt sich im Studenten-Wohnheim nicht wohl. Kurzerhand packt er seine Siebensachen und sucht nach einer neuen Bleibe. Die Pension der lebenslustigen Ma Mabley scheint genau das Richtige zu sein. Denn seine Nachbarinnen bereiten ihn hier auf das wahre Leben vor: Die Jungschauspielerin Liza nett, aber mäßig talentiert. Und die Fotografin Jane die gern mal Kunst und leben verwechselt...