Der demütige Restaurantbesitzer Quan hat in seiner Vergangenheit schon unendliches Leid ertragen müssen und hoffte in London alles hinter sich gelassen zu haben. Mit seiner Tochter Fan führt er ein glückliches Leben ... bis diese bei einem Bombenattentat irischer Terroristen ums Leben kommt. Weil die Polizei auch nach Wochen noch keine Ermittlungsergebnisse präsentieren kann, macht er sich selbst auf die Suche nach Antworten und stößt dabei auf den irischen Politiker Liam Hennessy. Der hat dem Terror zwar öffentlich abgeschworen, doch Quan ist überzeugt, dass Hennessy die Namen der Täter kennt. Deswegen nimmt er ihn ins Visier, bedroht ihn selbst mit einer Bombe, um an die Namen der Täter zu kommen. Weil er nun selbst in Gefahr schwebt, schlägt Hennessy zurück. Es kommt zum erbitterten Duell der beiden Männer...

Für die Rückreise von einem seiner Fälle nimmt Hercule Poirot (Kenneth Branagh) den legendären Orient-Express. An eine gemütliche Zugfahrt ist aber nicht lange zu denken, stattdessen hat der berühmte Meisterdetektiv bald wieder Arbeit: Ein Passagier wird ermordet und damit ist klar, dass einer der übrigen Reisenden der Täter sein muss. Die spanische Missionarin Pilar Estravados (Penélope Cruz), die Gouvernante Mary Debenham (Daisy Ridley), Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe), die Witwe Mrs. Hubbard (Michelle Pfeiffer) und der Doktor Arbuthnot (Leslie Odom Jr.) sind alle verdächtig. Doch bald wird Poirot klar, dass er den Fall nicht lösen wird, wenn er mehr über die möglichen Täter erfährt. Er muss mehr über das Opfer herausfinden - und sich beeilen, damit der Killer nicht nochmal zuschlägt ...