Weniger als ein Jahr ist vergangen, seitdem der Mensch zum ersten Mal den Mond betreten hat. Und was die amerikanische Bevölkerung angeht, so stellt die "Apollo 13-Mission" lediglich einen erneuten Routineflug dar - bis die Bodenkontrollstation folgende Worte aus der unendlichen Weite des Alls empfängt: "Houston, wir haben ein Problem". 205.000 Meilen von der Erde entfernt kämpfen die Astronauten Jim Lovell, Fred Haise und Jack Swigert in einer funktionsuntüchtigen Raumkapsel verzweifelt um ihr Leben. Unterdessen nehmen in der Bodenkontrollstation der Astronaut Ken Mattingly und Flugkommandant Gene Kranz das Rennen gegen die Zeit auf, um die Astronauten zurück zur Erde zu bringen.

Telly Paretta wird 14 Monate nachdem ihr achtjähriger Sohn Sam bei einem Flugzeugabsturz ums Leben kam immer noch von den Erinnerungen gequält, in deren Folge sie sich von ihrem Mann Jim immer mehr entfremdet hat. Ihr Psychiater Dr. Munce versucht derweil, ihr glaubhaft zu machen, dass sie an Wahnvorstellungen leide: Ihr Sohn hätte nie existiert! Telly versucht verzweifelt und erfolglos, Beweise für Sams Existenz zu finden. Dann lernt sie Ash Correl kennen, den Vater eines anderen Opfers des Flugzeugabsturzes, mit dem sie fortan einen Verbündeten im Kampf um die Wahrheit an ihrer Seite hat.

Von seiner Mutter rückhaltlos unterstützt, macht sich der geistig ein wenig zurückgebliebene Forrest Gump in die Welt auf. Er bringt Elvis seinen Tanzstil bei, findet in der jungen Jenny eine echte Freundin, wird aufgrund seines Laufvermögens ein Football-Star, steht im Vietnamkrieg seinen Mann, rettet seinen Vorgesetzten Dan Taylor vor dem sicheren Tod und wird schließlich im Shrimps-Business zum Millionär. Doch all die Zeit kann er seine große Liebe Jenny nicht vergessen.

Vor Jahrzehnten entschloss sich Coleman Silk dazu, seine afroamerikanische Herkunft zu verleugnen und sich fortan als weißer Jude auszugeben. 1998 verliert der mittlerweile angesehene Literaturprofessor wegen einer angeblich rassistischen Bemerkung Job, Frau und Freunde. Erst in der leidenschaftlichen Beziehung zur mysteriösen Putzfrau Faunia und der Freundschaft zu dem ebenfalls vom Leben gezeichneten Biografen Nathan findet Silk wieder Lebensfreude. Doch die wird durch das Auftauchen von Faunias Ex-Mann jäh getrübt.

Im Jahr 2020 gelingt es einer Gruppe von Astronauten unter Leitung von Luke Graham, zum Mars zu fliegen und erfolgreich auf der Oberfläche des roten Planeten zu landen. Gleich beim ersten Erkundungsgang geraten sie jedoch in einen heftigen unnatürlichen Wirbelsturm, und es gelingt Luke gerade noch einen Hilferuf in Richtung Erde abzuschicken. Dort wird eilig eine Rettungsmannschaft zusammengestellt, die hinterher reisen und nach Überlebenden suchen soll. Mit an Bord auf dem beschwerlichen Flug sind Commander Woody Blake und seine Frau Terri, Co-Pilot Jim McConnell sowie der Techniker Phil Ohlmyer. Als die zweite Raumfähre endlich den Mars erreicht, machen die Astronauten eine unglaubliche Entdeckung.