Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle, USA, 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die zwischen 1946 und 2004 verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer, zusammen "Die 4400" genannt, kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist und sie sind alle seit ihrer "Entführung" nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert. So sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, jeder eine andere. Das "National Threat Assessment Command" (NTAC), eine Abteilung der Homeland Security, bildet ein Team, um zu untersuchen, was mit den 4400 passiert ist, und versucht zugleich, die Konflikte mit der Bevölkerung zu lösen. Auf der anderen Seite schließen sich einige der 4400 unter der Führung des charismatischen Millionärs Jordan Collier, der ebenfalls entführt wurde, zusammen, um herauszufinden, was mit ihnen passiert ist, und um sich vor Übergriffen durch die Bevölkerung zu schützen.

Seit seine Frau sich aus nachträglich betrachtet wohl nicht ganz heiterem Himmel das Leben nahm, hängt der erfolgreiche Psychiater Henry Carter aus Hollywood irgendwie neben der Spur und pfeift sich mehr Drogen rein, als wahrscheinlich gut für ihn ist. Das hat unterschiedliche Folgen für Leute, die auf seinen Rat hören, wie etwa den paranoiden Produzenten, die schöne Schauspielerin oder den aufstrebenden Drehbuchautor. Der Pro-Bono-Fall eines rebellischen Teenagermädchens, das ihn besser analysiert als er sie, gibt schließlich ihm den entscheidenden Impuls.

Teenager Abby und ihr kleiner Bruder Ethan haben ihre Eltern durch einen Unfall verloren. Da trifft es sich gut, dass die freundlich wirkenden Eheleute Eve und Raymond Goode gerade Pflegekinder suchen für ihr herrschaftliches Anwesen am See. Zunächst scheint alles in bester Butter, doch dann gewinnt Abby ein paar unschöne Erkenntnisse. So handelt es sich bei ihrer Pflegemutter um einen manischen Kontrollfreak, der seine Schutzbefohlenen lieber töten als je wieder anderen überlassen würde...

Der Spitzen-Golfer Rannulph Junuh aus Savannah, Georgia, wird durch einen Fronteinsatz im Ersten Weltkrieg aus der Bahn geworfen. Wieder zu Hause, kehrt er sowohl Gesellschaft als auch Verlobter den Rücken, bis seine einstige große Liebe 1931 ein Golfturnier organisiert. Neben zwei Profi-Golfern soll auch ein Lokalmatador antreten: Rannulph. Doch der hat seinen "authentischen Schwung" verloren. Da erscheint der charismatische Bagger Vance, der ihm als Caddie beistehen und durch Golf- sowie Charaktertraining den rechten Weg weisen will.