1925: Die Stadt Nome in Alaska leidet unter einer Krankheitswelle. Um wichtige Medikamente in die Stadt zu bekommen, werden Hundeschlitten auf eine fast 700 Meilen lange Reise geschickt, darunter der Hund Togo und sein Besitzer Leonhard Seppala (Willem Dafoe).

Der New Yorker Psychiater Sam Foster übernimmt von einer erkrankten Kollegin den Fall des Kunststudenten Henry Letham. Dieser leidet nach einem Unfall an Amnesie, macht dafür jedoch wirre Vorhersagen, die sich aus mysteriösen Gründen bewahrheiten. Als Henry ankündigt, sich in drei Tagen - an seinem 21. Geburtstag, exakt um Mitternacht - das Leben zu nehmen, will Sam ihn unbedingt aufhalten. Bei seinen Nachforschungen in Henrys Umfeld entdeckt er eine Welt voller Widersprüche und Rätsel, die sein eigenes Leben und besonders die Beziehung zu Sams schöner Freundin Lila zu beeinflussen scheint. Sein Versuch, Henry zu retten, wird zum alptraumhaften Psychotrip, bei dem Traum, Realität und Wahnsinn verschwimmen und der Sam immer mehr an seiner eigenen Wahrnehmung zweifeln lässt.

Claire Kubiks Welt steht Kopf. Eben noch war die profilierte Topanwältin in glücklicher Ehe mit dem Ex-Marine Tom verheiratet. Schlagartig zerbricht dieses Idyll, als Tom festgenommen und vor dem Militärgericht des Mordes angeklagt wird. Ron Chapman, so Toms angeblich wahrer Name, soll zehn Jahre zuvor bei einem Einsatz in El Salvador neun Menschen massakriert haben. Claire hält zu ihrem Mann. Ihr zur Seite stehen der Militäranwalt Embry sowie der unkonventionelle Jurist Grimes. Zwar deuten immer mehr Indizien auf eine hochrangige Verschwörung hin, doch erschüttern Claires Nachforschungen zunehmend auch ihr Vertrauen in Tom.

Toller (Ethan Hawke) war ehemals Pfarrer beim US-Militär. Er hat mit dem Tod seines Sohnes zu kämpfen, den er ermutigte, in die Armee zu gehen. Zwischen dem Geistlichen und Mary (Amanda Seyfried), einer trauernden Witwe, entwickelt sich eine zarte Freundschaft. Marys verstorbener Gatte war Umwelt-Aktivist und gemeinsam stellen Toller und Mary fest, dass die Kirche des Priesters mit skrupellosen Firmen unter eine Decke steckt.

Die meisten wollen, was sie gerade nicht haben (können). Das ist auch bei Anders Hill (Ben Mendelsohn) der Fall, der es sich in einer wohlhabenden Gegend in der Nähe von Connecticut gemütlich gemacht hat - fast schon zu gemütlich. Nun scheint der Mittfünfziger allerdings endlich bereit zu sein, die Früchte seines bisher so vernünftigen Leben zu ernten: Der frisch in Rente gegangene Anders hat die Studiengebühren seines Sohnes Preston (Thomas Mann) abgezahlt und deshalb beschließt er, dass er nun erst einmal genug von seinen eingefahrenen Gewohnheiten hat. Kurzerhand verlässt er seine Frau Helene (Edie Falco), kauft sich eine Eigentumswohnung und macht in der Hoffnung, endlich wieder Lebenslust zu entwickeln, eine komplette Metamorphose durch. Ohne den Komfort seiner früheren Identität begibt sich Anders auf eine ungeschickte und herzzerreißende Reise und stellt bald fest, dass sich so ein Leben voller Freiheit doch seltsam leer anfühlt.