Human Nature ist eine tiefgründige Komödie über den Gegensatz zwischen Natur und Zivilisation, Trieb und Sexualität, Kultur und Wildheit. Drehbuchautor Charly Kaufman lässt sich nach dem Erfolg von Being John Malkovich einiges einfallen, um den Film von Michel Gondry unterhaltsam zu machen.

Nach einem Unfall irrt eine junge Frau, die ihr Gedächtnis verloren hat, durch das nächtliche Hollywood und findet Unterschlupf in einem Appartement, das von der jungen Schauspielerin Betty bewohnt ist. Diese will in Hollywood Karriere machen, erklärt sich aber bereit, der verstörten Schönheit bei der Suche nach ihrem düsteren Geheimnis zu helfenrnrn. Eine irrwitzige Fahrt voll emotionaler Intensität und eine Story, die sich immer tiefer ins Mysteriöse bewegt.

In einem Kinderheim in Los Angeles wohnt das Waisenkind Calvin Cambridge. Eines Tages bei einem Keks-Verkauf vor dem Los Angeles Knights Stadion begegnet er dem Coach der Knights. Der reserviert ihm ein paar Karten für das nächste Spiel. Am nächsten Tag findet er in einer Kiste geheimnisvolle Schuhe von Michael Jordan. Bei dem Spiel von den Knights hat er die Schuhe an, worauf er zufällig durch einen Wettbewerb gegen den Basketball-Spieler Tracey Reynolds antreten muss. Er gewinnt gegen Tracey durch eine merkwürdige Art. Er wird von den Knights gebeten, mit ihnen zu spielen. Zuerst gefällt das Tracey gar nicht, doch später kann er Calvin immer mehr leiden. Kurz vor dem Play-off-Spiel werden die Schuhe vom gemeinen Heimleiter gestohlen, doch er kann die Schuhe dank seinen Freunden wieder beschaffen. Obwohl die Schuhe kaputtgegangen sind, kann er das Spiel noch gewinnen. Später werden er und sein bester Freund Murph von Tracey adoptiert