In einer nahen Zukunft hat ein über Jahre andauernder, interstellarer Krieg zwischen verschiedenen Alienrassen und der Menschheit das Erscheinungsbild der Erde, wie wir sie kennen, für immer verändert. Langsam beginnen sich die Überlebenden beider Seiten von den verheerenden Folgen zu erholen. Durch verwüstete, lebensfeindliche Landschaften wandert der mysteriöse Nolan. Das Schicksal führt ihn nach St. Louis, das er im ersten Moment nicht wiedererkennt. Bis auf den Gateway Torbogen wurde seine ehemalige Heimat komplett zerstört und auf ihren Trümmern eine neue Stadt errichtet. Defiance ist ein Zufluchtsort für Aliens und Menschen gleichermaßen, die nun lernen müssen, neben- und miteinander zu leben - ein alles andere als leichtes Unterfangen. So ist es an Bürgermeisterin Amanda, den noch jungen Frieden und die Ordnung in Defiance zu erhalten. Fest entschlossen tut sie alles dafür, der Stadt und ihren Bewohnern beim Wiederaufbau zu helfen und sie zugleich vor äußeren Bedrohungen zu schützen.

Auf seiner Hochzeit trifft Barney Panofsky die große Liebe seines Lebens - wobei es sich dabei unglücklicherweise nicht um die Braut handelt. Mit mittelmäßigem Erfolg produziert er TV-Serien und ist alles andere als politisch korrekt, nicht besonders sympathisch und hat zwei gescheiterte Ehen, die zu Ende waren, bevor sie überhaupt begonnen hatten, hinter sich. Zusätzlich hängt ein ungelöster Mordfall wie eine dunkle Wolke über seinem Leben. Mit 65 erinnert sich Schandmaul Barney an seine Version seines Lebens.