1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.

Das Ehepaar Pete und Ellie beschließt, eine Familie zu gründen, und nimmt daher drei Pflegekinder von einer Adoptionsagentur bei sich auf. Doch damit haben sich mehr eingebrockt, als sie gedacht hätten, denn die drei Kinder, die rebellische 15-Jährige Lizzy, der verplante Juan und die kleine Lita, stellen sich als echte Teufelsbraten heraus und haben zunächst keinerlei Interesse daran, sich von ihren Pflegeeltern bändigen und erziehen zu lassen. Und auch Pete und Ellie müssen feststellen, dass das Elterndasein viel komplizierter ist, als sie es sich vorgestellt hätten. Nach und nach wachsen die Fünf jedoch zu einer Patchwork-Großfamilie zusammen...

In naher Zukunft: Durch den exzessiven Ressourcenverbrauch der Menschheit sind die Reserven des Planeten beinahe erschöpft. Da finden norwegische Wissenschaftler einen Weg, Personen auf eine Körpergröße von zwölf Zentimetern schrumpfen zu lassen. Die Idee dahinter ist simpel: Ein Mensch, der nur noch ein Bruchteil seiner eigentlichen Maße groß ist, verbraucht auch deutlich weniger Wasser, Luft, Nahrung und Platz und produziert weniger Abfälle. Da es um ihr Leben nicht besonders gut bestellt ist und in der Miniaturwelt "Leisureland" selbst Durchschnittsbürgern wie ihnen ein luxuriöses Leben winkt, beschließen auch Paul Safranek und seine Frau Audrey aus Omaha, sich verkleinern zu lassen. Doch als Paul nach der Prozedur aus der Narkose erwacht, muss er feststellen, dass Audrey kalte Füße bekommen hat...

Eloise wollte schon immer Trauzeugin ihrer besten Freundin werden und bald sollte es soweit sein, denn die Hochzeit steht kurz bevor. Aus ihr nicht begreiflichen Gründen wird sie allerdings vom Trauzeugen ihres Amtes enthoben. Da Eloise ihrer Freundin nicht den schönsten Tag ihres Lebens versauen will, entscheidet sie sich trotzdem auf der Hochzeit zu erscheinen und sich so wenig wie möglich anmerken zu lassen. Das dürfte ihr allerdings schwer fallen, als sie erfährt, dass sie am Außenseitertisch sitzen soll und unter den ihr völlig fremden Tischnachbarn werden Geheimnisse ausgetauscht, eventuell sogar Romanzen geknüpft.

John Hollar (John Krasinski) lebt mit seiner schwangeren Freundin Rebecca (Anna Kendrick) in New York, er schlägt sich als mäßig erfolgreicher Künstler durch. Doch als er eines Tages von der schweren Erkrankung seiner Mutter Sally (Margo Martindale) erfährt, ist es für ihn an der Zeit, seiner alten Heimat fernab der großen Stadt und damit seiner höchst dysfunktionalen Familie einen Besuch abzustatten. Während Rebecca kurz vor der Geburt steht, muss sich John u. a. mit seinem Bruder Ron (Sharlto Copley) auseinandersetzen und auch seine Ex-Freundin Gwen (Mary Elizabeth Winstead) macht ihm seinen Aufenthalt nicht besonders leicht. John bekommt also den ganz normalen Wahnsinn einer typischen Kleinstadt in den USA ab - und der Rückkehrer hat alle Hände voll zu tun, da nicht die Nerven zu verlieren...