Operation: 12 Strong handelt von einer kleinen militärischen Sondereinheit um Captain Mitch Nelson (Chris Hemsworth), die kurz nach den Anschlägen vom 11. September auf geheimer Mission in Afghanistan unterwegs ist. Auf Pferden reiten die zwölf Special-Forces-Soldaten in den Krieg gegen die zahlenmäßig überlegenen Taliban, schaffen es aber dennoch, dank militärischer Erfahrung, der Zusammenarbeit mit einem afghanischen Kriegsherrn und strategischem Geschick den Feind zurückzudrängen. Ihr Einsatz läuft solange wie geplant, bis sie in einen Hinterhalt geraten und plötzlich in einer Festung festsitzen. Für die in der Heimat zurückgelassenen Ehefrauen wächst die Sorge um eine Rückkehr ihrer in dem fernen Land ums Überleben kämpfenden Männer derweil ins Unermessliche.

Toby, geschieden und Vater von zwei Kindern, und sein frisch aus dem Gefängnis entlassener Bruder Tanner versuchen verzweifelt, die Familienfarm im Westen von Texas zu retten. Dabei schrecken sie auch vor Straftaten nicht zurück und wollen gleich mehrere Banken überfallen, um mit dem erbeuteten Geld zu verhindern, dass ihr Heim und die dazugehörigen Ländereien zurück an den Staat gehen. Allerdings kommen ihnen schnell der Texas Ranger Marcus und sein Partner auf die Spur und jagen die beiden. Geschnappt zu werden, ist für Toby und Tanner jedoch keine akzeptable Option...