Nach seinem Aufeinandertreffen mit den Avengers ist Peter Parker alias Spider-Man wieder zurück in New York, wo er bei seiner Tante May wohnt. Seitdem er mit bzw. gegen die anderen Helden kämpfte, fragt er sich, ob er mit seinen herausragenden Fähigkeiten nicht mehr machen sollte, als nur die freundliche Spinne aus der Nachbarschaft zu sein, die den einen oder anderen Einbruch verhindert und Taschendiebe stoppt. Doch daneben muss der von seinem neuen Mentor Tony Stark geförderte Jugendliche auch noch den Alltag auf die Reihe bekommen, den Alltag als Teenager an einer Highschool, wo er sich in Liz verguckt hat. Blöd, dass ausgerechnet in dieser Situation ein Bösewicht für Unruhe sorgt, der technisch bestens ausgestattet ist und von Rachedurst getrieben: der Vogelmann Vulture ...

Kumail (Kumail Nanjiani) stammt aus einer Familie von pakistanischen Immigranten und schlägt sich mehr schlecht als recht als Comedian in Chicago durch. Seiner sehr konservativen und traditionsbewussten Familie ist Kumails Lebensstil schon seit längerem ein Dorn im Auge, doch auch wenn er alle potentiellen Ehefrauen-Kandidatinnen, die seine Eltern ihm regelmäßig vorsetzen, bisher abgelehnt hat, bringt er es doch nicht fertig, endgültig mit seiner Familie zu brechen. Auch als er eine Beziehung mit Emily (Zoe Kazan) beginnt, die er bei einem seiner Auftritte kennenlernt, ändert sich daran nichts und ihre junge Liebe droht zu zerbrechen, als sie irgendwann erfährt, dass er seinen Eltern noch nichts von ihr erzählt hat. Da wird Emily wegen einer mysteriösen Erkrankung ins Krankenhaus eingewiesen und in ein künstliches Koma versetzt. Nun muss Kumail sich entscheiden, ob er zu seiner großen Liebe steht...