Einst war Danny Parker ein aufstrebender Jazzmusiker und mit einer wunderschönen Frau verheiratet, jetzt ist er tief in den Drogensumpf gesunken - einer von vielen Speed-Freaks, die den Boden der Stadt der Engel besetzen und nicht selten mit ihrem Blut verkleistern. Doch Danny hat noch ein paar Geheimnisse in petto: Erstens arbeitet er als Informant für die Cops, zweitens strebt er ausgeklügelte Rache für sein persönliches Unglück an und drittens ist er frisch verliebt.

In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.

Princeton Universität, 1947: Der hoch begabte, aber äußerst exzentrische John Nash sucht fieberhaft, fast krankhaft besessen, nach einer revolutionierenden Theorie in der Mathematik. Er schert sich wenig um seine Kommilitonen und die Konventionen der Universität. Und tatsächlich macht er eines Tages die alles entscheidende Entdeckung. Mit seiner Karriere geht es fortan steil bergauf, und Nash bekommt eine Stelle als Forscher und Dozent. Da er zudem die außergewöhnliche Fähigkeit besitzt, innerhalb weniger Sekunden komplexe Codes zu knacken, übernimmt er immer häufiger Decodier-Aufgaben für den amerikanischen Geheimdienst. Doch der Stress, die Gefahr und die Heimlichkeiten seiner Tätigkeit fordern ihren Tribut: John leidet zunehmend unter Verfolgungswahn und wittert ständig Verschwörungen. Die erschütternde Diagnose: paranoide Schizophrenie. John droht alles zu verlieren: seine geliebte Frau, seinen Job und seinen Verstand...

Jack Giamoro ist einer der erfolgreichsten Talent-Scouts in Hollywoods Traumfabrik. Auf den ersten Blick scheint er alles zu haben: eine Bilderbuch-Karriere, jede Menge Geld und eine wunderschöne Frau an seiner Seite. Doch als er herausfindet, dass diese ihn mit seinem besten Kunden betrügt, bröckelt die blitzsaubere Fassade. Und als sei das noch nicht Unglück genug, wird Jack's wichtiges Notizbuch auch noch von einem Journalisten gestohlen, der ihn damit beruflich vernichten könnte. Von der einen auf die andere Minute beginnt für Jack ein Leben, mit dem er nicht gerechnet hätte.

Die beiden Detectives Carson O'Connor und Michael Sloane stehen ratlos vor einer brutalen Mordserie. "Der Chirurg", so wird der Killer mittlerweile genannt, entfernt seinen Opfern mit medizinischer Präzision die inneren Organe. Als O'Connor und Sloane zu einem weiteren Tatort gerufen werden, stoßen sie auf eine Leiche mit zwei Herzen und Knochen so hart wie Stein. Ein hünenhafter und von Narben völlig entstellter Zirkuskraftmensch namens Deucalion kennt die Antwort: er behauptet, er sei vor 200 Jahren von einem Arzt namens Frankenstein geschaffen worden zu sein. Jenem Frankenstein, der heute unter dem Namen Ingolstadt in Seattles feinster Gesellschaft lebt...