Es war einmal in Hollywood im Jahre 1969: Rick Dalton hat schon bessere Tage gesehen. Einst war der Schauspieler ein gefeierter Fernsehstar. Doch diese Zeiten sind längst vorbei. Inzwischen hält er sich mehr schlecht als recht mit Gastauftritten als Bösewicht in anderen TV-Produktionen über Wasser. Denn den Sprung auf die große Kinoleinwand hat er nie geschafft. Dabei ist sein Stunt-Double und Freund Cliff Booth stets an seiner Seite. Am Tiefpunkt seiner Karriere angelangt, bekommt Rick allerdings einen prominenten Nachbarn. Der Regisseur Roman Polanski ist mit seiner Frau, der Schauspielerin Sharon Tate in das Haus nebenan eingezogen. Während Tate das Leben in Amerikas Traumfabrik in vollen Zügen genießt, droht ihr Glück ein jähes Ende zu nehmen. Denn die mörderische Gruppe um Charles Manson plant eine Gräueltat, wie sie die Welt noch nicht gesehen hat...

Frank Sheeran (Robert DeNiro) arbeitet viele Jahre als Geldeintreiber und Problemlöser für den Mafiaboss Russell Bufalino (Joe Pesci). Vor seiner Zeit als Gangster fuhr Frank den Wagen einer Fleischerei und kämpfte davor im Zweiten Weltkrieg unter anderem in Sizilien gegen die Achsenmächte, wo er auch die italienische Sprache erlernte, nicht wissend, dass diese seine Eintrittskarte in die Welt des organisierten Verbrechens sein sollte. Auf Empfehlung Russels stellt ihn der mit der Cosa Nostra verbandelte Gewerkschaftsführer Jimmy Hoffa (Al Pacino) als seinen Bodyguard ein. Zwischen den beiden Männern entwickelt sich erst Respekt, dann eine enge Freundschaft. Je mehr Jahre ins Land ziehen, desto höher steigt Frank auch in den Rängen der Mafia auf und desto grausamer werden die Verbrechen, die er verübt. Dann bekommt er den Auftrag, Hoffa zu ermorden...

In Los Angeles treiben der Berufsverbrecher Neil McCauley und seine Bande ihr Unwesen. Obwohl perfekt geplant, ging ihre letzte Aktion schief und der knallharte FBI-Agent Vincent Hanna wird auf die Bande aufmerksam. Da Hanna das Team auf frischer Tat ertappen will, schlägt er erst bei einem groß angelegten Banküberfall zu. In der folgenden Straßenschlacht zwischen der Polizei und den Verbrechern wird Cauleys Team zerschlagen. Obwohl Cauley zunächst fliehen kann, kommt es schließlich zum finalen Duell der beiden Vollprofis.

Der in die Jahre gekommene Schauspiel-Star Simon Axler hadert mit seinem eigenen Verfall, besonders dem seiner Karriere und ist deshalb stark selbstmordgefährdet. Nach einem Zwischenfall bei einer Theateraufführung zieht er sich unter psychiatrischer Betreuung auf seinen abgeschiedenen Wohnsitz im ruhigen, ländlichen Connecticut zurück. Hier hat er des Öfteren Besuch von Pegeen Mike Stapleford, der wesentlich jüngeren Tochter seines Freundes Asa. Dieser ist davon natürlich überhaupt nicht begeistert. Der Schauspieler und die junge Frau, die seit ihrer Kindheit für den Star schwärmt, kommen sich näher und gehen eine sowohl sexuelle als auch spirituelle Beziehung ein. Während Asa und seine Frau sich nur um ihre Tochter sorgen, haben Simons Freunde eher Angst um den instabilen Schauspieler, zumal Pegeen eigentlich lesbisch ist, und niemand sicher weiß, was überhaupt ihre Absichten sind.

Der junge und ehrgeizige Anwalt Ben übernimmt einen Fall, in dem er gegen den mächtigen Denning, einen skrupellosen Manager eines Pharmaunternehmens, antritt. Doch schon bald ist er nicht mehr sicher, ob er dieser schwierigen Aufgabe tatsächlich gewachsen ist, denn Denning geht bei Bedarf auch über Leichen. Auch Bens Seniorchef Abrams beginnt an dem so ambitionierten wie gefährlichen Vorhaben seines Zöglings zu zweifeln. Als der verheiratete Ben sich auch noch auf eine Affäre mit seiner Ex Emily einlässt, diese bald darauf ermordet wird und ihr Tod in Verbindung mit Ben gebracht wird, sieht er sich einem Sumpf aus Korruption und Erpressung ausgesetzt und wird zu allem Übel selbst zum Ziel der Gesetzeshüter.